статус рецепторов стероидных гормонов отрицательный что это значит
Гормонотерапия (эндокринотерапия)
Эндокринотерапия (гормонотерапия) – разновидность противоопухолевого лечения, при котором применяются препараты, подавляющие выработку в организме его естественных гормонов или их взаимодействие с рецепторами. В основу разработки этого метода легло открытие факта, что клетки некоторых злокачественных новообразований не способны расти независимо от внешних условий. Процессы их роста зависят от наличия в крови или окружающих тканях гормонально активных веществ (гормоны). Ярким примером, служит рак молочной железы, во многих случаях которого для роста клеток необходимо наличие в крови эстрогенов и/или прогестерона. Соответственно, лишив опухолевые клетки «подпитки» этими гормонами, можно остановить их рост и даже добиться полного или частичного исчезновения опухоли.
Что такое рецепторы и основы гормонотерапии?
На поверхности практически всех клеток организма содержатся специальные белки, которые позволяют клеткам улавливать сигналы из окружающей среды. Эти белки являются своеобразными «глазами и ушами» клеток и играют роль детекторов: они получают «сигналы» от определенных веществ в крови и передают их клеткам. Такие белки получили название «рецепторы». Эти сигналы способны заставлять клетки активно делиться, в этом случае рецепторы выпускают в качестве «спускового крючка» в процессе деления клеток. В случае, если в крови появляется вещество, которое может взаимодействовать с рецептором (т.е. вещество, подходящее к рецептору как «ключ к замку»), запускается механизм деления клеток. Таким образом регулируется процесс деления многих нормальных клеток в организме, но опухолевые клетки способы активно использовать сигналы от рецепторов для своего роста.
Как было сказано выше, рецепторы есть на поверхности всех клеток в организме. При проведени гормонотерапии имеет значение один из видов рецепторов – гормональные рецепторы эстрогена и прогестерона. Эстроген и прогестерон часто называют «женскими гормонами», они выполняют важную роль в формировании женского организма в процессе полового созревания, а также в регуляции менструального цикла, беременности и процессе деторождении. Наиболее активно эти гормоны вырабатываются в женском организме во время менструального периода (т.е. с момента первой менструации до их окончания). Однако, даже после менопаузы в женском организме продолжают вырабатываться эти гормоны, хотя и в гораздо меньшем количестве. Примечательно, что у мужчин также они также образутся, но в значительно меньшем количестве, чем у женщин. При соединении с гормональными рецепторами эстроген и/или прогестерон стимулируют рост клеток молочной железы, а также играют важную роль в процессе обновления эндометрия (ткань, выстилающая внутреннюю полость матки).
Так как на опухолевых клетках тоже могут содержаться рецепторы гормонов, их рост может зависить от влияния эстрогена и прогестерона. Выработка (экспрессия) этих рецепторов отмечается на в клетках рака молочной железы в большинстве случаев развития этого заболевания. В случае наличия экспрессии рецепторов гормонов раковые клетки реагируют на сигналы, поступающие от этих гормонов, и используют их для выживания и размножения. В случаях, когда выживание раковой клетки зависит от влияния гормонов, если убрать эти гормоны или заблокировать их действия, у раковых клеток становится меньше шансов на выживание и размножение. Именно этот принцип и лег в основу гормонотерапии опухолей.
Всем ли подходит гормонотерапия?
Как было сказано выше, гормонотерапия действует только на те опухолевые клетки, чье выживание зависит от наличия на них рецепторов гормонов. До начала лечения важно знать, имеют ли клетки рака эти рецепторы. В настоящее время разработаны методы, которые позволяют «увидеть» рецепторы различных гормонов. Во многих лабораториях используется метод окрашивания, при котором гормональные рецепторы становятся видны в образце ткани рака. Этот тест называется «иммуногистохимическое исследование» или иммуногистохимия (ИГХ) (подробнее про этот вид исследований и другие виды исследований опухолевой ткани). Врач-патологоанатом (или патоморфолог) произведет анализ кусочка опухолевой ткани и оценит наличие в ней экспрессии рецепторов. В случае если они есть – с большой долей вероятности пациентка получит преимущество от проведения гормонотерапии, если их нет – её назначение нецелесообразно, так как нет «точки приложения» лечения.
Как понять результаты заключения?
После проведения исследования врач-патологоанатом составит письменное заключение, отражающее его результаты. В случае рака молочной железы наиболее часто проводится одновременное определение наличия в опухолевой ткани рецепторов эстрогена, прогестерона, гиперэкспрессии (повышения выработки) белка HER2-neu, а также оценка скорости деления опухолевых клеток (индекс Ki-67). Не все лаборатории одинаковым образом анализируют результаты исследования, и они не обязаны выдавать результаты единым образом. Так что вы можете столкнуться с любыми из перечисленных результатов: Декабрь 2021
Статус рецепторов стероидных гормонов отрицательный что это значит
Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена. Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.
Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.
Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.
Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.
Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.
Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ [2].
В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями [6].
До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu. По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии. Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей [3,4,5,7].
Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).
Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).
Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.
При сочетании отрицательных РЭ (-),
РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.
Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ. При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.
Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.
Статус рецепторов стероидных гормонов отрицательный что это значит
Стандартизованное иммуногистохимическое исследование: рецепторный статус при раке молочной железы (PR, ER, ki67, Her2 neu). Выполняется только при наличии готового микропрепарата на предметном стекле и образца ткани в парафиновом блоке.
ИГХ-исследование (РЭ, РП, Her2/neu, Ki-67), иммуногистохимический анализ рецепторного статуса рака молочной железы.
IHC (ImmunoHistoChemistry) Test for Breast Cancer Receptor Status (ER, PR, HER2, Ki67), HER2 Overexpression by IHC, Estrogen Receptors, Progesterone Receptors, ER and PR Status, Estrogen and Progesterone Receptor Status.
Какой биоматериал можно использовать для исследования?
Парафиновый блок с биоптатом образования молочной железы. Ткань первичной опухоли может быть получена с помощью толстоигольной биопсии, а также инцизионных и эксцизионных хирургических вмешательств. Для выявления метастазов на биопсию могут быть взяты ткани из стенки грудной клетки, регионарных лимфоузлов или отдаленных органов.
Общая информация об исследовании
Современные принципы и стратегии лечения рака молочной железы основываются, в том числе, на результатах оценки рецепторного статуса и пролиферативного потенциала опухолевых клеток. Клетки опухоли обладают способностью вырабатывать и располагать на своей поверхности специальные белки – рецепторы, стимуляция которых приводит к запуску клеточного деления и росту опухоли. Подобные рецепторы способны связываться с веществами, присутствующими в организме в норме и исходно никак не связанными с развитием злокачественного новообразования. Согласно актуальным клиническим рекомендациям, для рака молочной железы имеет значение наличие на опухолевых клетках следующих рецепторов, различные комбинации которых называются рецепторным статусом:
Рецепторы к гормонам – эстрогенам и прогестерону (ER, PR). Значительная часть опухолей молочной железы является гормонально-зависимыми, то есть их рост поддерживается и стимулируется эстрогенами и прогестероном. Опухоли с положительным гормональным рецепторным статусом хорошо отвечают на терапию аналогами гормонов (тамоксифен), которые блокируют соответствующие рецепторы – связываются с ними, но не вызывают активации внутриклеточных процессов и не дают рецептору впоследствии связаться с гормоном. Таким образом, исследование продукции опухолью ER и PR позволяет определить ее чувствительность к этим препаратам.
Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2 – HER2/neu). В клетках некоторых опухолей молочной железы имеет место повышенная выработка данного рецепторного белка, который, соединяясь с естественным фактором роста, запускает в опухолевой клетке процесс деления. Общее число пациенток с HER2-положительным раком молочной железы составляет от 15% до 20%. Определение HER2/neu имеет не только прогностическое значение (такие опухоли обычно прогрессируют быстрее и имеют более агрессивное клиническое развитие), но и позволяет оценить возможность применения таргетных лекарственных препаратов – моноклональных антител к рецептору HER2 – трастузумаб (герцептин), лапатиниб, пертузумаб. Кроме того, HER2-позитивные опухоли резистентны к тамоксифену.
Пролиферативная активность – показатель способности опухолевых клеток к неограниченному делению, которое является основным фактором биологической агрессивности опухоли. Процесс деления сопровождается появлением в клетке определенных белков, один из которых – Ki-67. Он не продуцируется в клетках в состоянии покоя, что позволяет использовать его как маркер пролиферативной активности опухоли. Определение уровня Ki-67 имеет важное прогностическое значение, так как наибольшей пролиферативной активностью обладают опухоли из наименее зрелых и дифференцированных клеток.
Все указанные выше маркеры могут быть выявлены при иммуногистохимическом исследовании биоптата или операционного материала опухоли. Для анализа из готового парафинового блока с помощью специального микроножа нарезают тончайшие срезы, которые затем прикрепляют к предметным стеклам и красят рутинными красителями, чтобы было возможно отличить клетки друг от друга и от межклеточного вещества. Затем срезы на стеклах окрашиваются растворами антител, меченных флюоресцирующими метками, специфичных к одному из исследуемых рецепторов. Если в опухолевой клетке присутствует искомый рецептор, антитела связываются с ним и при просмотре стекла под специальным микроскопом можно увидеть флюоресценцию, что будет свидетельствовать о положительном результате теста. Кроме того, при просмотре среза врач-морфолог сможет увидеть, что окрашенный маркер располагается в ядре, клеточном веществе или на оболочке опухолевых клеток. Количество применяемых растворов с антителами соответствует количеству маркеров, которые исследуются в образце. Степень флюоресценции и процент клеток, в которых она есть, лежат в основе интерпретации результатов иммуногистохимического анализа и подробнее описаны в соответствующем разделе.
Для чего используется исследование?
Когда назначается исследование?
Что означают результаты?
При интерпретации результатов иммуногистохимического определения рецепторного статуса стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона) в опухолях молочной железы следует оценивать не только процент окрашенных антителами клеток, но и интенсивность окрашивания. Оба эти параметра учитываются в шкале Allred, где процент позитивных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3. Сумма двух показателей является итоговым баллом, по которому определяется позитивность опухоли по рецепторному статусу: 0-2 негативная, 3-8 позитивная. Общий балл 3 по этой шкале соответствует 1-10% окрашенных клеток и является минимальным позитивным результатом, когда назначение гормональной терапии может иметь эффективность.
Иногда рецепторный статус определяется исключительно по проценту клеток с окрашенными ядрами. В таких случаях NCCN рекомендует считать позитивными все опухоли, где есть более 1% позитивных клеток.
При интерпретации окраски на рецептор HER2/neu учитывают только мембранное окрашивание (окрашивание клеточной оболочки), которое оценивают по шкале от 0 до +3:
результат 0 и +1 считается HER2-негативным;
+2 – пограничный результат, при нем по данным иммуногистохимического исследования нельзя судить о наличии на поверхности клеток рецептора HER2-neu, необходимо проведение FISH- или CISH-исследования;
+3 – положительный результат – таргетная терапия анти-HER2 препаратами будет эффективна.
Согласно классификации St. Gallen Consensus (2009), низким индексом пролиферативной активности считается уровень Ki-67 менее 15%, средним – 16-30%, а высоким – более 30%.
Что может влиять на результат?
Гистологическое исследование биопсийного материала образования молочной железы
Цитологическое исследование пунктатов молочной железы
Определение HER2 статуса опухоли методом FISH
Определение HER2 статуса опухоли методом CISH
Кто назначает исследование?
Онколог, маммолог, онкогинеколог.
Dana Carmen Zaha. Significance of immunohistochemistry in breast cancer. World Journal of Clinical Oncology, 2014; 5(3): 382-392.
NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer. Version 3.2017 – November 10, 2017. Available at www.nccn.org.
Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 658-660.
В. Ф. Семиглазов, Р. М. Палтуев, В. В. Семиглазов, Г. А. Дашян, Т. Ю. Семиглазова, П. В. Криворотько, К. С. Николаев. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы St. Galle- 2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов. Опухоли женской репродуктивной системы, 2015; 3: 43-60.
Определение экспрессии PR, ER, Ki67, HER-2 при раке молочной железы
Рак молочной железы – злокачественная опухоль железистой ткани молочной железы, является ведущей онкологической патологией у женщин. По данным Всемирной Организации Здравоохранения каждая восьмая женщина рискует заболеть этой патологией, независимо от возраста. Ежегодно в мире регистрируется от 800 тыс. – до 1 млн. новых случаев рака молочной железы (ВОЗ).
В настоящее время заболеваемость раком молочной железы возрастает в связи с проведением маммографического скрининга и общего старения населения (по данным European Society For Medical Oncology).
PR – рецептор к прогестерону.
ER – рецептор к эстрогену.
Ki67 – онкогенный белок.
HER-2 – Рецептор второго типа к человеческому эпидермальному фактору роста (human epidermal growth factor receptor 2).
Опухоли молочной железы являются гормонозависимыми опухолями. Эстроген и прогестерон оказывают стимулирующее действие на рост опухоли молочной железы. Белок Ki 67 является показателем пролиферативной активности опухолевых клеток. Повышенная экспрессия HER-2 характеризуется усилением пролиферации клеток, уменьшением количества рецепторов эстрогенов в опухоли, снижением эффективности химио- и гормонотерапии, таким образом, служит маркером неблагоприятного прогноза и повышенного риска рецидива заболевания.
На основании иммуногистохимического исследования (ИГХ) выделяют 4 подтипа рака молочной железы. Каждый подтип имеет свои особенности клинической картины, прогноз и тактику лечения.
Известно, что люминальные типы РМЖ имеют менее агрессивное течение и благоприятный прогноз по сравнению с HER-2 положительным и трижды негативным РМЖ. Особо обращает на себя внимание трижды негативный рак молочной железы (отрицательные РЭ, РП, HER2), который отличается агрессивным течением, ранним появлением метастазов и неблагоприятным прогнозом.
Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы
Определение в опухоли молочной железы экспрессии РЭ, РП, HER2 и Кi 67 является обязательным при диагностике РМЖ. Данное исследование включено в алгоритм диагностики и лечения рака молочной железы.
В заключении об исследовании должна содержаться информация не только о процентном содержании клеток, положительных по РЭ и РП, но и об интенсивности окрашивания. При сомнительном результате ИГХ исследования экспрессии HER2, рекомендуется проводить определение амплификации гена HER2 методом гибридизации in situ (FISH). (Согласно Практическим рекомендациям по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы, 2019 г.).
Для интерпретации результатов иммуногистохимического исследования рецепторного статуса опухоли молочной железы применяется шкала Allred, с помощью которой оценивается количество клеток, с рецепторами гормонов и интенсивность окрашивания при определении рецепторов. В данной шкале процент положительных клеток оценивается от 0 до 5 баллов, а интенсивность окрашивания от 0 до 3.
Показания к исследованию:
Определение экспрессии PR, ER, Ki67, HER-2 при раке молочной железы используется для выбора тактики назначения адъювантной терапии.
Адъювантная терапия – лекарственная терапия, которая назначается в дополнение к хирургическому и лучевому методам лечения и направлена на снижение риска рецидива болезни.
План адъювантной лекарственной терапии основывается на принадлежности опухоли к одному из молекулярно-биологических подтипов и стадии заболевания.
Стероидные гормоны, миома матки и нарушения функции печени: патогенез и перспективы лечения
Миома матки (ММ) относится к истинным доброкачественным опухолям гормонально зависимых органов. Ее распространенность колеблется в широких пределах. По данным литературы, каждая четвертая-пятая женщина в мире больна миомой матки
Миома матки (ММ) относится к истинным доброкачественным опухолям гормонально зависимых органов. Ее распространенность колеблется в широких пределах. По данным литературы, каждая четвертая-пятая женщина в мире больна миомой матки [40, 57]. Несмотря на низкую вероятность малигнизации (1%), до 2/3 пациенток, страдающих миомой матки, подвергаются оперативному лечению, причем 60–96% всех операций являются радикальными и приводят к потере репродуктивной и менструальной функции у женщин. Это впоследствии становится основной причиной развития нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, а также вегетососудистых и психоэмоциональных сдвигов [6, 14].
Фоном для усиленного роста миоматозных узлов в пременопаузальном периоде считаются длительные нейроэндокринные нарушения, патологический климакс, действие факторов, стимулирующих гиперпластические процессы в организме, а также различные метаболические расстройства (ожирение, нарушение липидного и углеводного обменов и т. д.) [6, 14, 17].
Миома матки часто сочетается с различными экстрагенитальными заболеваниями: ожирением (64%), заболеваниями сердечно-сосудистой системы (60%), функциональными нарушениями желудочно-кишечного тракта (40%); гипертонической болезнью (19%), неврозами и неврозоподобными состояниями (11%), эндокринопатиями (4,5%). Избыточный вес женщины в сочетании с низкой физической активностью и частыми стрессами относятся к факторам, способствующим появлению ММ. Кроме того, при оценке риска возникновения миомы матки не исключается генетическая предрасположенность ее развития [58].
В клинической практике важное значение имеет характер опухолевого роста. Опухоли матки разделяются по тканевому составу — миомы, фибромы, ангиомы и аденомиомы — в зависимости от содержания в них соединительной ткани и степени развития сосудистого компонента. Выделяют простые и пролиферирующие опухоли, последние встречаются у каждой четвертой больной с миомой матки.
ММ следует рассматривать как дисрегенераторный пролиферат поврежденного миометрия, а не опухоль [24, 38, 58].
Известно, что в миометрии вокруг тонкостенного сосуда сразу закладываются несколько зачатков роста. Миома матки имеет автономный рост (аутокринный и паракринный), обусловленный взаимодействием ростовых факторов и образованием гормонально чувствительных и ростовых рецепторов [14, 23, 38, 53].
Патогенез ММ до сих пор вызывает много споров. Существующие теории развития заболевания основаны на результатах лабораторных и экспериментальных исследований и объясняют лишь некоторые звенья патогенеза. Одно из центральных мест в патогенезе ММ отводится особенностям гормонального статуса и функционального состояния репродуктивной системы [42].
Современные исследования подтверждают традиционное мнение о ведущей роли эстрогенов в патогенезе ММ [40, 41, 56]. Содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани миомы выше, чем в неизмененном миометрии, и подвержено циклическим изменениям. Длительное лечение агонистами гонадолиберина (гипоталамический рилизинг-фактор) уменьшает объем миоматозных узлов на фоне значительного снижения содержания рецепторов эстрогенов в миометрии и тканях миомы [14, 16, 23, 33, 40, 54].
Ведущая роль в патогенезе миомы матки отводится гиперэстрогенемии. Это было доказано в эксперименте возможностью получения псевдомиомы в результате длительного применения эстрогенных гормонов. После прекращения действия эстрогенов ММ у животных подвергается обратному развитию [19].
Эстрогены в крови женщин циркулируют как в свободном, так и в связанном состоянии в виде соединений с серной и глюкуроновой кислотами. Конъюгация эстрогенов с глюкуроновой кислотой с помощью фермента уридинфосфоглюкуронилтрансферазы происходит в основном в печени. Нарушение процессов конъюгации эстрогенов может привести к увеличению свободных фракций эстрогенов, обладающих более выраженной способностью стимулировать гиперпластические процессы в органах-мишенях — матке [19].
У женщин, страдающих ММ, все ткани (а не только ткани матки) реагируют на колебания уровня половых гормонов изменением концентрации своих рецепторов; эстрадиол индуцирует образование сначала рецепторов, а подъем уровня прогестерона в крови приводит к снижению и эстрогенных и прогестеронных рецепторов [23].
Прогестерон наряду с эстрогенами стимулирует рост миомы матки [54], но оба этих гормона, принимая участие в патогенезе миом, используют разные пути [59]. Доказано, что 4-гидроксилирование эстрадиола в ткани ММ повышено по отношению к окружающему миометрию в пять раз. Уровни активности ароматазы и продуктов транскрипции цитохрома Р450-ароматаз в 2 — 20 раз выше в культуре клеток миомы, чем в нормальной ткани. Это указывает на усиление локального биосинтеза эстрогенов, стимулирующих рост миомы [33]. Высокое содержание рецепторов эстрогенов и прогестерона в миоме реализуется в локальном повышении концентрации эстрадиола, прогестерона и стимулировании роста миомы. При этом прогестерон и эстрогены оказывают синергическое действие [59].
Таким образом, нарушения обмена половых стероидов в миоматозных узлах формируются по принципу положительной обратной связи, основанной на аутокринной стимуляции клеток. Развитие этого патофизиологического механизма обусловлено активным участием так называемых факторов роста, что приводит к росту миоматозных узлов, нарушению васкуляризации и кровотечениям [33, 40, 56, 59].
Основную роль в развитии осложнений предположительно играют фактор роста фибробластов, сосудистый эндотелиальный фактор роста, трансформирующий β-фактор роста, паратиреоидный гормоноподобный протеин и пролактин [17].
Решающим фактором, индуцирующим развитие ММ, является локальная гиперэстрадиолемия, не сбалансированная локальной гиперпрогестеронемией. ММ в условиях естественной ановуляции становится фактором риска ускоренного развития гиперпластических процессов миометрия и эндометрия [6, 23, 29, 30].
Нарушение гормонального фона влияет не только на рост миомы матки, но также оказывает воздействие на функции многих органов и систем. Наиболее часто нарушаются метаболические функции печени. Патологической основой для этого является существование в организме функциональной метаболической системы «гипоталамус-гипофиз-яичники-печень» [2, 3, 4, 5, 27]. Следует подчеркнуть, что печень — центральный орган гомеостаза холестерина и его производных [21, 32, 49].
Источником синтеза основных липидов желчи, в частности желчных кислот и неизмененного холестерина желчи, является холестерин различных классов липопротеидов, причем холестерин липопротеидов высокой плотности в основном превращается в желчные кислоты, а холестерин липопротеидов низкой плотности экскретируется в желчь в неизмененном виде [17, 36, 46]. Ключевым моментом синтеза желчных кислот считается 7-альфа-гидроксилаза. Существенная роль в регуляции активности данного фермента отводится половым гормонам, кроме того, активность 7-альфа-редуктазы зависит от количества свободного неэстерифицированного холестерина [21, 35, 46].
Метаболические и катаболические реакции, происходящие в печени, уравновешивают различные секреторные процессы, в частности, здесь активируются и взаимопревращаются гормоны [22, 44]. Изменение превращений гормонов влияет на количество активных форм в крови и тканях. Усиление метаболических реакций ведет как к смещению равновесия между свободной и связанной формами гормонов в сторону увеличения концентрации свободной их фракции, так и к подавлению синтеза специфических транспортных белков и автоматическому повышению содержания свободной активной формы гормонов [19].
Катаболизм гормонов — это совокупность разнообразных процессов ферментной деградации исходной структуры секретируемого гормона [25]. Печень является главным продуцентом гормоносвязывающих белков. Более 90% холестерина, используемого при синтезе стероидных гормонов, образуется в печени. Метаболиты стероидных гормонов плохо растворяются в воде и перед экскрецией превращаются в печени в парные соединения (конъюгаты) эфира с серной, глюкуроновой и другими кислотами [21, 47].
Гормональный импринтинг метаболизма стероидов осуществляется на транскрипционном или трансляционном уровнях. Он сводится к организации определения соотношения молекулярных форм микросомального цитохрома Р-450. Нарушение стероидного обмена связано с усилением активности одних и уменьшением других ферментных систем [37, 48].
Взаимосвязь между репродуктивной и гепатобилиарной системами известна давно [2,3,4,5]. С одной стороны, у пациентов с ММ часто выявляются заболевания печени и желчевыводящих путей, способствующие развитию нарушений метаболизма эстрогенов [39, 45], с другой — избыток в крови некоторых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции печени [44, 55]. M. Maneshi и A. Martorani (1974) описали печеночно-яичниковый синдром, в определенной степени определяющий эту взаимосвязь [49].
Тесные функциональные взаимосвязи печени и женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их поражений и связанная с ним необходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состояния печени у больных с миомой матки.
У больных с ММ и нормальным содержанием эстрогенов в крови связей между экскрецией эстрогенов и изменением содержания белковых фракций в плазме крови не отмечено. При повышении содержания эстрогенов в крови больных с ММ наблюдалась прямая корреляционная связь между содержанием прямого билирубина и концентрацией эстрадиола [7, 9, 10, 11, 12].
У большинства больных с ММ нарушения функций печени происходят в отсутствии клинических признаков заболевания гепатобилиарной системы [20].
Таким образом, установлено, что развитие ММ сочетается с функциональными поражениями печени, и не исключается, что рост миомы происходит на их фоне.
Нельзя исключить, что обнаруженные функциональные изменения печени у больных с ММ связаны с нарушением обмена стероидных гормонов. Установлено, что концентрация плазменных липидов увеличивается параллельно повышению уровня эндогенных половых гормонов, в частности эстрогенов, и это в определенной степени доказывает гормональную обусловленность гиперлипидемии при ММ [34, 44, 50]. Под влиянием эстрогенов происходят торможение синтеза холестерина в печени и уменьшение содержания холестерина в надпочечниках, увеличение содержания фосфолипидов [1, 13, 51, 52].
Известно, что транспорт липидов в печень плазмы крови осуществляется рецепторами мембран гепатоцитов и синусоидальных клеток печени. Эстрогены активируют рецепторы гепатоцитов для ХС ЛПНП, в результате чего увеличивается их захват [8, 10, 26, 31, 46]. Следствием этого процесса является увеличение содержания холестерина в печени и пузырной желчи, но не за счет усиления его синтеза, а за счет повышения уровня эстрогенов, приводящего к снижению синтеза желчных кислот в печени в результате ингибирующего влияния эстрогенов на активность 7-альфа-гидроксилазы холестерина [37, 43].
Повышенное содержание половых гормонов (эстрогенов) обусловливает изменение соотношения холестерина и желчных кислот в желчи. Это приводит к увеличению содержания свободного холестерина, выделяемого с желчью, и образованию насыщенной и перенасыщенной холестерином желчи. Наиболее выраженные нарушения липидного обмена отмечались у больных со значительными размерами опухоли при ее быстром росте. У них имелась отчетливая тенденция к нарастанию концентрации в крови общих липидов, липопротеидов, свободного холестерина, отмечено значительное снижение фосфолипидов и эфиров холестерина [2, 3, 4, 18].
При длительном существовании ММ и ее медленном росте показатели содержания общих липидов, липопротеидов и холестерина в сыворотке крови незначительно отличаются от нормальных значений, тогда как качественные нарушения липидного обмена сохранили описанные выше закономерности и укладываются в рамки дислипопротеидемии [2, 4]. Кроме того, значительный дефицит фосфолипидов, особенно при длительно существующих опухолях, является доказанным фактом [2, 3, 18].
Таким образом, имеющиеся в литературе данные о функциональном состоянии печени у больных с ММ противоречивы, так как были получены при анализе небольшого и неоднородного количества клинических наблюдений, кроме того, часто ограничены характеристикой одной из функций печени. Практически не освещен вопрос комплексной диагностики нарушений функционального состояния печени (особенно на ранних стадиях ее поражения) с применением современных радиоизотопных методов исследования, включая исследования ее ретикулоэндотелиальной системы. Тактика лечения больных с ММ не учитывает нарушения функций печени.
Нельзя упускать из вида следующее обстоятельство: основная задача при лечении ММ, особенно гормональном, направлена на избавление пациенток от миомы. В то же время любой из используемых сегодня препаратов оказывает в той или иной степени негативное влияние, а хирургическое лечение не оказывает положительного воздействия на нарушенные функции печени.
Современные методы диагностики позволяют по-новому взглянуть на проблему лечения миомы матки с учетом патогенеза морфологических и функциональных изменений печени у больных с ММ, что, безусловно, положительно скажется на ее результатах.
Независимо от вида терапии (консервативное или хирургическое) нарушения функции печени при ММ следует рассматривать с позиций липидного дистресс-синдрома Савельева [28]. В этой связи наиболее перспективным направлением лечения метаболических нарушений функции печени можно считать длительную липидокоррегирующую терапию вазелин-пектиновой эмульсией ФИШант С (Россия, ПентаМед) с обязательным применением комбинированных растительных гепатотропных препаратов (гепабене, ратиофарм) и восстановлением микробиоценоза толстой кишки пробиотиками (хилак форте, ратиофарм) [28].
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию
З. Р. Кантемирова, кандидат медицинских наук
А. М. Торчинов, доктор медицинских наук, профессор
Т. А. Жигулина
В. В. Кадохова
Е. А. Алексеева, кандидат медицинских наук
Е. А. Девятых
В. А. Петухов, доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, РГМУ, 1-я Градская больница, Москва