синдром гиппеля линдау что это
Что такое болезнь Гиппеля — Линдау (ангиоматоз сетчатки)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Нежибовской Юлии Валерьевны, офтальмолога со стажем в 7 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Болезнь Гиппеля — Линдау (англ. Von Hippel — Lindau disease) — это врождённое сосудистое заболевание, при котором в сетчатке, центральной нервной системе, а также в некоторых внутренних органах и железах внутренней секреции появляются сосудистые образования (ангиомы).
Синонимы заболевания: ангиоматоз сетчатки, церебральный ангиоматоз.
Болезнь Гиппеля — Линдау входит в группу наследственных нейрокожных патологий (факоматозов). Для болезней этой группы характерно поражение кожи, нервной системы, сетчатки и внутренних органов.
Самые распространённые нейрокожные заболевания:
Причиной болезни Гиппеля — Линдау является мутация в противоопухолевом гене VHL.
Распространённость
Симптомы болезни Гиппеля — Линдау
Поражение сетчатки обычно выявляется у людей в возрасте 29 лет. Специфических жалоб при этом не возникает. Видимых внешних признаков у заболевания нет, поэтому человек не может сам его обнаружить. Если опухоль не занимает центральную область зрения, она часто протекает бессимптомно и выявляется врачом при осмотре глазного дна «случайно».
При центральном расположении опухоли у пациентов могут возникать жалобы на снижение зрения: двоение и рябь в глазах, искажения предметов. Это происходит за счёт поражения области наилучшего видения (макулы) либо выпадения поля зрения. Иногда случаются гемофтальмы (кровоизлияния внутрь глаза), что также резко снижает зрение и заставляет человека обратиться к врачу.
Поражение глаз тесно связано с поражением центральной нервной системы и внутренних органов. Поэтому наряду со снижением зрения отмечаются неврологические жалобы: головные боли по типу мигрени, головокружения, шум в голове, эпилептические приступы, рвота, подъёмы артериального давления.
Патогенез болезни Гиппеля — Линдау
Гемангиобластомы, которые образуются при болезни Гиппеля — Линдау, представляют собой доброкачественные опухоли, возникающие из гемангиобластов. Гемангиобласты — это эмбриональные клетки, которые в дальнейшем могут стать предшественниками клеток крови и клеток внутренней оболочки сосудов.
Гемангиобластомы глаза растут из компонентов нейросенсорной сетчатки и диска зрительного нерва. Причиной аномального роста является мутация в противоопухолевом гене VHL, который находится в коротком плече хромосомы 3 (локус 3p25-26). Так как процесс идёт на уровне генетического материала, заболевание влияет на весь организм.
Клетки с дефектным белком pVHL не могут подавлять свой рост, у них снижена способность дифференцироваться, т. е. приобретать определённые свойства и превращаться в другие типы клеток.
Одной из функций белка pVHL является разрушение факторов транскрипции HIF1a и HIF2a. Эти факторы вырабатываются в условиях кислородного голодания (гипоксии), а при повышенной активности участвуют в развитии онкологических заболеваний.
Новообразованные сосуды отличаются высокой проницаемостью. Это приводит к утечке ультрафильтрата плазмы в окружающие ткани, что вызывает отёк и развитие кисты.
Классификация и стадии развития болезни Гиппеля — Линдау
Выделяют 5 стадий ангиоматоза сетчатки на основе данных флюоресцентной ангиографии — исследования, при котором выполняется контрастирование сосудов сетчатки и оценка микроциркуляции в них.
Осложнения болезни Гиппеля — Линдау
Осложнения при болезни Гиппеля — Линдау можно разделить на офтальмологические (глазные) и общие (системные).
Офтальмологические осложнения
В 9 % случаев болезни наблюдается ангиома-ассоциированная эпиретинальная мембрана — рост специфической плёнки по области центрального зрения.
Общие осложнения
Если говорить об общих осложнениях, то их достаточно много. Это связано с тем, что гемангиобластомы имеют тенденцию становиться злокачественными. Как правило, опухоли сетчатки редко озлокачествляются, однако образования почек часто изначально злокачественные. Опухоли головного мозга любой природы считают злокачественными, так как они замещают объём в черепе.
Риск развития RCC увеличивается с возрастом, поэтому к 60 годам он составляет уже примерно 70 %. Эти факты подтверждают необходимость проведения стандартных визуализирующих исследований почек: ежегодного УЗИ, радиологической визуализации почек (по показаниям), компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
Папиллярные цистаденомы придатка яичка встречаются примерно у 50 % мужчин с болезнью Гиппеля — Линдау. Эти доброкачественные кисты обычно протекают бессимптомно и не требуют лечения.
Диагностика болезни Гиппеля — Линдау
Множественные гемангиобластомы обоих глаз позволяют заподозрить у пациента болезнь Гиппеля — Линдау. Офтальмологическое обследование включает стандартный осмотр окулиста, а также дополнительные методы исследования:
Во время осмотра при ангиоматозе сетчатки врач видит своеобразную картину глазного дна: в периферической части сетчатки, часто в нижнем сегменте, имеются шаровидные красноватые возвышения. Это и есть описанные выше капиллярные гемангиобластомы. От диска зрительного нерва к ним подходит несколько крупных петлистых питающих сосудов.
Ангиоматоз диска зрительного нерва проявляется расширенными капиллярами на поверхности диска. При прогрессировании гемангиобластома занимает всю поверхность диска зрительного нерва и определяется в виде выступающего розоватого плотного узелка, состоящего из множества сосудов.
Наиболее информативным методом диагностики ранних поражений сетчатки при болезни Гиппеля — Линдау является флуоресцентная ангиография, которая хорошо визуализирует питающий и отводящий сосуды новообразования. Однако контрастирующий препарат пока не зарегистрирован в РФ, поэтому существенную роль играет ОКТ-ангиография, позволяющая визуализировать микрососудистую сеть без введения контраста.
При подозрении на рост опухолей за пределы глаза показано выполнение дополнительных исследований: КТ и МРТ в различных режимах.
При установке диагноза «болезнь Гиппеля — Линдау» необходима консультация генетика. Генетическое тестирование на мутации в гене требует полного выделения кодирующих областей, чувствительность метода составляет примерно 80 %.
Возможно использование анализа саузерн-блоттинга. Этот метод применяется в молекулярной биологии для выявления конкретной последовательности ДНК в образцах. В этом случае обнаруживаются практически все возможные виды мутаций.
Лечение болезни Гиппеля — Линдау
Наследственные заболевания практически не поддаются полному излечению, но благодаря соблюдению следующих рекомендаций пациенты могут улучшить качество своей жизни:
Болезнь Гиппеля — Линдау обычно прогрессирует, поэтому, чтобы сохранить зрение, нужно начинать офтальмологическое лечение сразу после установки диагноза. Лечение может состоять из динамического наблюдения, а при необходимости применяются и хирургические методы:
Базисной терапией при небольших периферических гемангиобластомах сетчатки является лазерная фотокоагуляция. Эффективность лазерной коагуляции опухоли зависит от её размеров и места расположения. Лучше поддаются лечению маленькие гемангиобластомы (до 3 мм) в центральных отделах и на средней периферии. Опухоли большого размера или расположенные на крайней периферии, наоборот, хуже лечатся с помощью лазера.
Лечение гемангиобластомы сетчатки, расположенной близко к области выхода зрительного нерва (юкстапапиллярная гемангиобластома), сложнее, поскольку разрушение нервных волокон может привести к выпадению полей зрения.
Если опухоль протекает бессимптомно, то показано только динамическое наблюдение. При симптоматической юкстапапиллярной гемангиобластоме применяют лазерную коагуляцию, внешнее лучевое облучение с использованием фотонов или протонов, витрэктомию ( удаление стекловидного тела) с применением фотокоагуляции или криокоагуляции, а также стандартную фотодинамическую терапию.
Многоликая природа этого заболевания требует привлечения нейрохирурга, уролога, хирурга, эндокринолога и других специалистов. Некоторым пациентам необходимо хирургическое лечение опухолей почек и мозга.
Консультирование врача-генетика имеет решающее значение, так как затрагивает всех членов семьи и играет весомую роль при планировании беременности.
Прогноз. Профилактика
Раннее обнаружение опухолей сетчатки при своевременной медицинской помощи может предотвратить значительную потерю зрения. Людям с болезнью Гиппеля — Линдау необходимо тщательно следить за состоянием своего здоровья: измерять артериальное давление, контролировать функции почек, обязательно проходить осмотр у офтальмолога, ежегодно выполнять УЗИ органов брюшной полости и каждые 2-3 года по показаниям — МРТ головного мозга.
Профилактики у заболевания не существует. Важную роль играет медико-генетическое консультирование перед планированием беременности, если у кого-то из членов семьи диагностирована патология. В редких случаях, когда у заболевшего не обнаруживается причинная мутация, все его ближайшие родственники должны проходить ежегодное медицинское обследование и соответствующий скрининг до достижения возраста 60 лет. В этот скрининг входят рутинные методы исследования крови и мочи, УЗИ органов брюшной полости, почек, осмотры врачей и т. д.
Болезнь Гиппеля–Линдау (цереброретинальный ангиоматоз)
, MD, Akron Children’s Hospital
Это заболевание встречается у 1 из 36000 человек и наследуется по аутосомно-доминантному типу Аутосомно-доминантные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения с переменной пенетрантностью. Ген VHL расположен на коротком плече 3-й хромосомы (3p25.3). У больных с болезнью Гиппеля-Линдау было выявлено более 1500 различных мутаций в этом гене. У 20% людей с этим заболеванием, аномальный ген появился с новыми мутациями.
Болезнь Гиппеля–Линдау чаще всего вызывает
Ангиомы сетчатки глаза
Обычно первые признаки появляются в возрасте 10-30 лет, но могут появиться и раньше.
Клинические проявления
Симптомы болезни фон Гиппеля–Линдау зависят от размера и расположения опухолей. Симптомы могут включать головную боль, головокружение, слабость, атаксию, нарушения зрения и повышенное артериальное давление.
Ангиомы сетчатки, обнаруживаемые при прямой офтальмоскопии, проявляются в виде расширенных артерий, ведущих от диска к периферической опухоли с заполненными кровью венами. Эти ангиомы обычно бессимптомные, но если они расположены в центре и увеличены, они могут привести к существенной потере зрения. Эти опухоли увеличивают риск отслойки сетчатки, отека макулы и глаукомы.
Диагностика
Визуализационные исследования центральной нервной системы, как правило, МРТ
Болезнь Гиппеля-Линдау диагностируют при выявлении типичных опухолей и одного из следующих критериев:
более одной опухоли в головном мозге или в глазу;
одной опухоли в головном мозге или глазу и одной в других частях тела;
Семейного анамнеза болезни Гиппеля – Линдау и наличия опухоли
Детей, у которых болезнь была выявлена у одного из родителей или братьев/сестер, следует обследовать в возрасте до 5 лет; оценка должна включать офтальмоскопию и МРТ головного мозга для определения соответствия диагностическим критериям.
Если у пациента идентифицирована специфическая мутация гена VHL, должно быть проведено генетическое тестирование для определения наличия этой мутации у членов семьи, входящих в группу риска.
Лечение
Хирургическое вмешательство, иногда лучевая терапия
При ангиомах сетчатки, лазерная коагуляция или криотерапия
Как правило, чтобы сохранить зрение, ангиомы сетчатки лечат с помощью лазерной коагуляции или криотерапии.
Изучается возможность использования пропранолола для уменьшения размеров гемангиом.
Скрининг с целью проверки осложнений и раннее лечение могут улучшить прогноз.
Скрининг на осложнения
Если диагностические критерии соответствуют болезни Гиппеля-Ландау, пациенты должны регулярно проходить обследование, чтобы выявить осложнения болезни Гиппеля-Ландау, поскольку раннее обнаружение является ключом к предотвращению серьезных осложнений.
Ежегодный скрининг должен включать неврологическое обследование, мониторинг артериального давления, исследование слуха, офтальмоскопию и изучение мочи или плазмы на фракционированные метанефрины (скрининг на феохромоцитому). Официальная аудиологическая оценка должна проводиться по крайней мере каждые 3 года. После 16 лет УЗИ брюшной полости должно проводиться ежегодно для скрининга опухолей почек; каждый 2 года проводиться МРТ головного и спинного мозга для скрининга новых опухолей центральной нервной системы или изменения уже существующих.
Болезнь Гиппеля-Линдау ( Цереброретинальный ангиоматоз )
Болезнь Гиппеля-Линдау — аутосомно-доминантная генная патология, обуславливающая развитие в организме целого ряда полиморфных опухолей. Наиболее часто это ангиомы сетчатки, гемангиобластомы ЦНС, феохромоцитомы, новообразования почек и поджелудочной железы. Иногда проявлением заболевания выступает единичный опухолевый процесс. Диагноз верифицируется после неврологического и офтальмологического обследований, проведения КТ или МРТ головного мозга и позвоночника, УЗИ или КТ почек, поджелудочной железы, надпочечников, генетической диагностики. Лечение состоит в раннем выявлении и удалении появляющихся опухолевых образований.
МКБ-10
Общие сведения
Болезнь встречается с частотой 1 случай на 36 тыс. чел. Отличается большим полиморфизмом и различной локализацией возникающих опухолей. Наиболее распространенным признаком является ретинальный ангиоматоз, который сопровождает до 75% случаев заболевания. Зачастую он выступает диагностическим маркером данной патологии. Гемангиобластомы мозжечка по различным данным наблюдаются в 35-70% случаев, новообразования и кисты почек — у 25% больных, поражение поджелудочной железы — у 24%, феохромоцитома — у 7%. По причине большой вариабельности новообразований пациенты, имеющие болезнь Гиппеля-Линдау, нуждаются в совместной курации специалистов в области офтальмологии, неврологии, онкологии, урологии, гастроэнтерологии, эндокринологии.
Причины болезни Гиппеля-Линдау
Болезнь Гиппеля-Линдау является генной патологией. Примерно в 80% случаев она наследуется аутосомно-доминантным способом с неполной пенетрантностью гена. Еще в 20% случаев болезнь Гиппеля-Линдау возникает вследствие новых мутаций. Аберрации затрагивают расположенный в 3-ей хромосоме участок р25-26, а именно ген VHL, который играет роль супрессора, подавляющего рост новообразований. На сегодняшний день известно около 140 мутаций данного гена.
В результате недостаточной онкосупрессии происходит рост новообразований, преимущественно ангиоретикулом и гемангиобластом. Опухоли поражают мозжечок и сетчатку глаза, реже отмечаются внутримозговые опухоли полушарий, новообразования подкорковых структур и продолговатого мозга, еще реже — опухоли спинного мозга и периферических нервов. Из-за неполной проявленности генетических аберраций у некоторых пациентов может наблюдаться лишь один клинический признак болезни.
В соответствии с классификацией, болезнь Гиппеля-Линдау имеет 2 типа: без феохромоцитомы и с ее наличием. Второй тип подразделяется на варианты: 2А — с низким риском развития аденокарциномы почки, 2В — с высоким риском карциномы, 2С — наблюдается только феохромоцитома. При всех вариантах заболевания, кроме 2С, возможно наличие гемангиобластом ЦНС и ангиом сетчатки.
Симптомы болезни Гиппеля-Линдау
Дебют неврологических проявлений обычно приходится на 3-4-е десятилетия жизни. В детском возрасте болезнь Гиппеля-Линдау отличается появлением неврологической симптоматики на фоне уже существующих зрительных расстройств. В ряде случаев заболевание у детей манифестирует субарахноидальным кровоизлиянием.
Поражение ЦНС. Наиболее часто источником первичных симптомов выступают церебеллярные кисты (кисты мозжечка). Они манифестируют общемозговыми симптомами (диффузными головными болями, тошнотой без связи с приемом пищи, рвотой, шумом в ушах), обусловленными повышением внутричерепного давления. К первым признакам также относятся эпиприступы, они могут быть генерализованными либо фокальными. Со временем проявляются признаки поражения мозжечка, формирующие симптомокомплекс мозжечковой атаксии: статическая и динамическая дискоординация, адиадохокинез, гиперметрия и асинергия, интенционный тремор, миодистония. По мере роста церебеллярного новообразования возникает смещение и сдавление мозгового ствола, сопровождающееся стволовыми симптомами, в первую очередь, расстройством глотания, диплопией, дизартрией. Спинальные опухоли (чаще ангиоретикуломы) проявляются корешковыми синдромами, выпадением глубоких видов чувствительности, отсутствием сухожильных рефлексов. В 80% случаев спинальной патологии отмечается клиника, сходная с сирингомиелией. Возможна картина полного поражения поперечника спинного мозга.
Поражение глаз на ранних стадиях диагностируются лишь при офтальмоскопии. После 8 лет появляются жалобы на туманность изображения и его искажение (метаморфопсии). У половины пациентов выявляется поражение обоих глаз. Увеличивающиеся со временем ангиомы сетчатки приводят к расстройству кровообращения в ее сосудах, ишемии и кистозной дегенерации. В поздней стадии возможны увеит, катаракта, отслойка сетчатки, глаукома, гемофтальм.
Поражение почек в 60-90% случаев представлено кистами, в 45% случаев — ренальноклеточной карциномой. Как правило, почечная карцинома клинически дебютирует в возрасте от 40 до 50 лет у больных, которые ранее уже лечились по поводу новообразований. В половине случаев на момент диагностирования карциномы выявляются ее метастазы. Сочетание поликистоза почек с ангиоматозом сетчатки более характерно, чем его комбинация с церебральными ангиомами. У 35% пациентов, имеющих болезнь Гиппеля-Линдау, поликистоз диагностируется посмертно. В детском возрасте при семейном типе заболевания поликистоз почек зачастую является его единственным проявлением.
Феохромоцитома почти в половине случаев имеет двусторонний характер. Может выступать единственным клиническим проявлением болезни. В сочетании с почечной карциномой наблюдается довольно редко.
Поражение поджелудочной железы от 30 до 72% составляют ее кисты. Кисты поджелудочной железы носят доброкачественный характер и редко приводят к клинически значимой ферментативной недостаточности панкреас. Хотя известны случаи полного замещения кистой нормальных тканей железы с развитием сахарного диабета.
Диагностика болезни Гиппеля-Линдау
Полная верификация диагноза осуществляется коллегиально неврологом, офтальмологом и генетиком при участии других врачей: онколога, эндокринолога, уролога, гастроэнтеролога.
На начальном этапе проводят полный неврологический и офтальмологический осмотр. С целью выявления церебеллярных образований назначают КТ или МРТ головного мозга. Для обнаружения опухолей другой локализации необходимо УЗИ или КТ почек, УЗИ поджелудочной железы или ее МРТ, МРТ позвоночника, КТ надпочечников. Проводится анализ уровня катехоламинов и ферментов поджелудочной железы. ДНК-диагностика направлена на выявление мутаций в VHL-гене.
Предполагать и исключать болезнь Гиппеля-Линдау следует в каждом случае выявления ангиоматоза сетчатки в ходе офтальмоскопии, особенно при наличии отягощенного семейного анамнеза. В начальной стадии офтальмоскопия может определять одиночную ангиому сетчатки с дилатацией питающих ее сосудов, впоследствии ангиомы становятся множественными, характерны аневризмы и змееобразная извитость сосудов. Диагностировать самые ранние изменения сосудов сетчатки и стертые формы позволяет флюоресцентная ангиография сетчатки. С ее помощью можно дифференцировать изменения сетчатки, сопровождающие болезнь Гиппеля-Линдау, от другой офтальмологической патологии: ретинопатий, ритинита, ретинобластомы, нейропатии зрительного нерва и пр. Уточнение диагноза возможно при помощи лазерной томографии сетчатки.
Лечение и прогноз болезни Гиппеля-Линдау
Сегодня болезнь Гиппеля-Линдау имеет лишь симптоматическое лечение. Оно направлено на ликвидацию возникающих опухолевых образований. Для как можно более раннего выявления опухолей рекомендовано наблюдение и ежегодное обследование пациентов.
Ранние стадии ангиоматоза сетчатки являются показанием к фокусной лучевой терапии, однако через год после ее проведения может возникнуть радиационная ретинопатия. В отношении ангиом небольшого размера возможна лазерная коагуляция, диатермокоагуляция, при больших образованиях — транссклеральная криопексия. Если болезнь Гиппеля-Линдау сопровождается новообразованиями ЦНС, необходима консультация нейрохирурга.
Возможно хирургическое удаление опухоли мозжечка, полушарий мозга, зрительного нерва. Описаны случаи применения стереотаксической хирургии. При диагностировании почечной карциномы производится частичная нефрэктомия, при выявлении феохромоцитомы — ее удаление. Хирургическое лечение доброкачественных новообразований поджелудочной железы показано при увеличении их размеров свыше 2-3 см.
Без проведения лечения заболевание приводит к слепоте вследствие прогрессирующего ангиоматоза сетчатки и к летальному исходу вследствие развития опухолей церебральной и соматической локализации. При наблюдении и лечении пациенты доживают в среднем до 40-50-летнего возраста. Половина летальных исходов обусловлена гемангиобластомами ЦНС. На ранних стадиях радикальное удаление этих опухолей удается у большинства больных, однако новообразования склонны рецидивировать в среднем через 6 лет после их удаления.
Синдром гиппеля линдау что это
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром)
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2012;58(2): 34-41
Юкина М. Ю., Тюльпаков А. Н., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г. Болезнь фон Гиппеля-Линдау (VHL-синдром). Проблемы эндокринологии. 2012;58(2):34-41.
Iukina M Iu, Tiul’pakov A N, Troshina E A, Bel’tsevich D G. Von Hippel-Lindau disease (VHL-syndrome). Problemy Endokrinologii. 2012;58(2):34-41.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
Эндокринологический научный центр, Москва
В 1895 г. Ю. фон Гиппель [1] описал пациента с ретинальной ангиомой, а в 1926 г. А. Линдау [2] — пациента с ретинальной ангиомой и гемангиоматозом центральной нервной системы. Год спустя тот же автор обнаружил ассоциацию этих проявлений с почечными и панкреатическими кистами [3]. Термин «синдром von Hippel—Lindau» (VHL) был введен Мелмоном и Роузеном [4]. Этот синдром выявляется приблизительно у 1 из 36 000 человек [5] и обусловлен мутацией в участке 3p25/26, где локализован ген подавления роста опухоли VHL [6—8]. 23% пациентов не имеют семейного анамнеза заболевания [9—13].
Ген VHL был идентифицирован в 1993 г. [8, 14]. Приблизительно у 20% пациентов выявляется делеция VHL-локуса в материнской или отцовской аллели [15, 16]. Герминальные мутации VHL наследуются по аутосомно-доминантному типу. Почти все мутации VHL у пациентов с феохромоцитомой являются миссенс-мутациями. Ген VHL состоит из 3 экзонов. Белок VHL (pVHL) включает 213 аминокислотных остатков, и его молекулярная масса равна приблизительно 28 кДa. Клетки с дефицитом pVHL накапливают фактор, индуцирующий гипоксию (HIF), что приводит к перепроизводству HIF-зависимых продуктов (которые вовлечены в адаптацию к гипоксии): сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), эритропоэтина и трансформирующего ростового фактора альфа (TGF). Это объясняет сильную васкуляризацию VHL-ассоциированных опухолей [17—19]. Таким образом, продукт мутированного гена VHL приводит к сверхрегулированию различных генов, участвующих в патогенезе гипоксии, ускоряет ангиогенез, изменяет внеклеточный матрикс и регуляцию клеточного цикла [20—28]. Однако точные механизмы туморогенеза при синдроме VHL в настоящее время остаются неизвестными (рис. 1). 
Рисунок 1. Комплекс VBC (VHL protein and Elongin B, C) и механизм его действия. а — Normoxic condition — нормальное давление кислорода; Ub — убиквитин; HIF — фактор, индуцирующий гипоксию; pVHL — VHL-протеин; α — элонгин C-связывающий домен pVHL; β — β-домен (субстратсвязывающий домен) pVHL; CUL2 — куллин-2, формирующий комплекс с элонгином-B, C и pVHL; б — мутация гена VHL и, как результат, отсутствие регуляции HIF, VEGF, PDGF и TGF-α; в — мутация гена VHL и отсутствие регуляции aPKC λ (атипичная протеинкиназа C) [29].
VHL-синдром характеризуется развитием гемангиобластом сетчатки глаза (ангиомы сетчатки) и центральной нервной системы (ЦНС), билатеральной и мультифокальной дифференцированной карциномы почки, поликистоза почек, феохромоцитомы, кист и нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, папиллярной цистаденомы придатка яичка у мужчин и широкой связки у женщин, опухолей внутреннего уха. Поражение различных органов и степень этого поражения очень вариабельны (табл. 1, 2). 
Клинически заболевание делится на две группы. Тип 1 включает главным образом большие делеции или мутации гена VHL и характеризуется полным фенотипом заболевания [поражение сетчатки, кисты или опухоли головного и спинного мозга, панкреатические, почечные, и селезеночные кисты, солидные панкреатические опухоли (реже аденокарциномы), карциномы почек, цистаденомы эпидидимуса и опухоль внутреннего уха], но без феохромоцитомы. Тип 2, при котором развивается феохромоцитома (миссенс-мутации гена VHL может иметь и неполный фенотип [13, 37, 40]. Тип 2 подразделяется на подтипы с низким (тип 2A) и высоким (тип 2B) риском развития рака почки, а также тип 2C, проявляющийся только феохромоцитомой [35, 38, 41—43] (табл. 3). 
Гемангиобластомы ЦНС могут выявляться в детском возрасте, однако средний возраст диагностирования составляет 29 лет [32, 45, 46]. VHL-ассоциированные гемангиобластомы выявляются в среднем на 15 лет раньше, чем спорадические [47]. В зависимости от размера и местоположения опухоли клинические признаки гемангиобластомы ЦНС включают головную боль, тошноту, головокружение, атаксию, расстройство координации движений, нистагм, расстройства речи. Гемангиобластома спинного мозга может приводить к слабости конечностей и парестезиям. Диагноз устанавливается с помощью МРТ головного мозга и позвоночника. Гемангиобластомы обычно характеризуются медленным ростом и имеют высокий риск кровотечений, часто являются мультифокальными. Понимание патогенеза заболевания важно для выбора оптимального времени скрининга на опухоли и лечение [19]. Исследование тканей ЦНС умерших пациентов помогло пониманию гистогенеза гемангиобластом [49]. Активация фактора, индуцирующего гипоксию 2-альфа (HIF 2-α) происходит в маленьких мезенхимальных опухолях и в мезенхимальном компоненте больших опухолей. Активация HIF 1-α наблюдается в эпителиальном компоненте. Это позволило предполагать, что поражение ЦНС при VHL-синдроме — длительный процесс гемангиобластической пролиферации и дифференцировки [50] (рис. 2). 
Рисунок 2. Гемангиобластома ЦНС.
Поражения глаз выявляются примерно у 37% пациентов с VHL-синдромом, среди них только у 14% обнаруживается полная делеция VHL [51, 52]. Приблизительно у 8% пациентов снижена острота зрения [53]. Для лечения ангиомы сетчатки используют лазерную или криотерапию [32, 34, 54]. Недавние исследования [ 55, 56] показали, что при внутривенном введении антагониста сосудистого эндотелиального фактора роста (anti-VEGF) в течение 7 мес размер гемангиобластом не уменьшается (рис. 3). 
Рисунок 3. Ангиоматоз сетчатки.
У пациентов с синдромом VHL могут встречаться как кисты, так и рак почек [57—62]. Средний возраст манифестации — 37 лет. Для диагностики используют КТ и УЗИ [36, 63, 64]. Поскольку со`лидные раки могут содержать кистозные части (что затрудняет дифференцирование доброкачественных и злокачественных процессов с помощью визуализирующих методик), при отсутствии данных о метастазах лечение должно быть направлено на удаление этих образований по возможности с соблюдением принципа органосохраняющей операции. Это позволяет поддерживать почечную функцию максимально долго и избежать диализа [58, 65]. Опухоли почек отличаются медленным ростом ( 3 см (по стандартам США) или 5 см (по стандартам Европы) [58, 60, 67, 68]. Некоторые авторы [69] сообщают о высоком риске местного рецидива (приблизительно 50%) в среднем в течение 53 мес (диапазон 10—115 мес) и росте опухоли со скоростью 34 мм/год (диапазон 1—10,8 мм). «Золотым» стандартом лечения небольших опухолей является открытая и лапароскопическая частичная нефрэктомия. В настоящее время используются также альтернативные методы — криотерапия и радиочастотная аблация [70]. Последние методы могут повлиять на результат патоморфологического диагноза, хотя, по некоторым данным, патоморфологический диагноз после первого цикла криотерапии приблизительно в 91% случаев подтверждает результаты предварительной биопсии [71].
Феохромоцитома выявляется примерно у 26% пациентов с синдромом VHL [37]. У пациентов с очевидно спорадической феохромоцитомой в 3—11% случаев впоследствии выявляют мутацию VHL [10, 12, 13]. Феохромоцитома может быть первым проявлением синдрома [30, 72]. В большинстве случаев надпочечниковые феохромоцитомы при VHL-синдроме двусторонние (синхронные или метахронные) [37, 73]. Вненадпочечниковые феохромоцитомы встречаются примерно в 30% случаев [37, 74—76]. Феохромоцитомы как часть синдрома VHL имеют исключительно норадреналиновый фенотип. Биохимические маркеры опухоли могут помочь отличить VHL-ассоциированные феохромоцитомы от феохромоцитом при синдроме МЭН 2-го типа [75]. Различия в биохимическом фенотипе при VHL-синдроме и МЭН 2-го типа связаны с различной экспрессией тирозингидроксилазы (TH) — лимитирующего фермента синтеза катехоламинов, и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (PNMT). У пациентов с синдромом VHL отмечена низкая экспрессия PNMT, преобразующей норадреналин в адреналин. Различия биохимического фенотипа также связаны с различиями хранения, транспорта и секреции катехоламинов [77]. МЭН 2-ассоциированные феохромоцитомы содержат более высокие концентрации катехоламинов из-за более выраженной экспрессии TH. VHL-ассоциированные феохромоцитомы, секретируют катехоламины непрерывно, тогда как при синдроме МЭН 2 отмечен эпизодический характер секреции. Это определяет и различия клинических проявлений двух синдромов. Например, пациенты с МЭН 2 чаще жалуются на кризовые подъемы АД [78]. Помимо генетических различий [26], регистрируется разная экспрессия эритропоэтина и его рецептора [79]. Кроме того, около 80% феохромоцитом бессимптомны и выявляются случайно при визуализирующих исследованиях. Низкая чувствительность некоторых радионуклидных методов визуализации может объясняться относительной нехваткой гранул хранения или уменьшенной экспрессией мембранного норадреналина или везикулярных моноаминных транспортеров [80]. Поэтому сцинтиграфия с 123 I-MIBG (метайодбензилгуанидином) часто не обнаруживает VHL-связанные надпочечниковые феохромоцитомы [81, 82]. ПЭТ с 6-18F-фтордопамином более чувствительный метод [36, 83]. Злокачественные феохромоцитомы с метастазами в легких, печени, костях, лимфоузлах редко встречаются при синдроме VHL [37, 74, 84—87]. Метастазы выявляются менее чем в 7% случаев [37]. К сожалению, в настоящее время нет четких признаков, позволяющих надежно отличить доброкачественную от злокачественной феохромоцитомы, хотя уже известно, что герминальная мутация гена SDHB, является в этом отношении точным маркером [86—88]. Выявление феохромоцитомы у пациентов с синдромом VHL особенно важно, учитывая высокую вероятность хирургических вмешательств по поводу других опухолей (гемангиобластом ЦНС и др.). Невыявленная феохромоцитома при других вмешательствах может привести к опасным для жизни гипертоническим кризам. Более 70% феохромоцитом у детей являются VHL-ассоциированными. Каждому пациенту с VHL-синдромом и подтвержденной феохромоцитомой до оперативного лечения необходимо проводить ПЭТ с 6-18F-фтордопамином или сцинтиграфию с 123 I-MIBG для выявления вненадпочечниковой феохромоцитомы или метастазов [89]. Лечение феохромоцитомы оперативное. В то же время 6-месячная терапия ингибиторами тирозинкиназы приводит к уменьшению опухоли на 21% и сокращению уровня норметанефринов и хромогранина А в плазме [90] (рис. 4). 
Рисунок 4. Двусторонняя феохромоцитома и поликистоз почек.
Цистаденомы эпидидимуса — доброкачественные опухоли, которые могут быть двусторонними [48]. Чаще они имеют около 2 см в диаметре, могут распространяться на семенной канатик, приводя к бесплодию. Хирургическое лечение обычно не проводят; необходимо наблюдение [92].
У 35—75% пациентов с синдромом VHL имеются доброкачественные кисты и микрокистозные аденомы поджелудочной железы [93—96]. По данным КТ, у 17% пациентов выявляются панкреатические нейроэндокринные опухоли [95, 97, 98]. Из 633 пациентов с VHL-синдромом у 108 (17%) обнаруживались панкреатические эндокринные опухоли, и у 9 (8%) были выявлены метастазы [99]. Метастазирование более вероятно, если размеры опухоли превышают 3 см. У 78% пациентов с метастазами (7 из 9) мутация локализовалась в экзоне 3 гена VHL, и удвоение массы опухоли в среднем происходило за 337 дней. Таким пациентам необходимо оперативное лечение. Если размеры опухоли меньше 3 см, она растет медленно, а мутация локализована не в экзоне 3, то можно ограничиться наблюдением за пациентом. Средний возраст диагностики нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы — 35 лет. Панкреатические кисты встречаются у больных начиная с 15 лет и чаще являются бессимптомными. В зависимости от размера и местоположения клинические симптомы могут быть вызваны обструкцией желчных путей и/или ферментной недостаточностью. В таких случаях устанавливают желчный стент и/или назначают ферментные препараты.
Гормонально-активные нейроэндокринные опухоли встречаются редко [95, 100]. По данным последних исследований, смертность при панкреатических эндокринных опухолях составляет 6%. В 60% случаев при сцинтиграфии обнаруживают рецепторы соматостатина; злокачественные опухоли выявлялись в 58% случаев [101].
Опухоли внутреннего уха располагаются в лабиринте, под твердой мозговой оболочкой на задней поверхности пирамиды височной кости [102—104]. Эти опухоли практически не метастазируют [105]. Симптомы включают потерю слуха, звон в ушах, головокружение и/или парез лицевого нерва [106, 107]. Таким образом, пациентам с мутацией VHL абсолютно показаны аудиологический осмотр, а также КТ или МРТ внутреннего уха с высокой разрешающей способностью, так как раннее хирургическое вмешательство способно сохранить слух. У пациентов с двусторонними опухолями, приводящими к глухоте, слух может быть восстановлен кохлеарным имплантом [108].
У 90% носителей мутации VHL к 60-летнему возрасту имеются те или иные клинические проявления синдрома [45]. На долгосрочный прогноз и смертность обычно влияет наличие гемангиобластом сетчатки и ЦНС, а также карциномы почки на поздних стадиях [31—33]. Таким образом, своевременное обследование и выявление патологии, ассоциированной с VHL-синдромом, является залогом успешного лечения и увеличения продолжительности жизни пациента (табл. 4). 