ибупрофен обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов что это значит

Агрегация тромбоцитов

Для оценки функции тромбоцитов в Лаборатории ЦИР проводится анализ на индуцированную агрегацию тромбоцитов. Это анализ высокого качества, выполняется на автоматическом агрегометре. Так как этот анализ резко меняется при приеме препаратов, влияющих на свертывание крови (антиагреганты, например, аспирин, тромбо-асс, антикоагулянты, например, гепарин), желательно сдавать его до начала приема этих лекарств. По каждой агрегатограмме врач-лаборант выдает заключение.

Анализ на агрегацию тромбоцитов рекомендуется в следующих случаях: при невынашивании беременности, неудачных попытках ЭКО, тяжелых осложнениях беременности в анамнезе, бесплодии неясного генеза, а также при повышенной кровоточивости: легкое образование синяков, меноррагии, носовые кровотечения.

В кривой агрегации оцениваются амплитуда агрегации, форма кривой, наличие одной или двух волн, а также наличие дезагрегации.

Важная информация: сочетание приема пищевых продуктов, фитопрепаратов и пищевых добавок, содержащих компоненты из данного списка, с приемом антиагрегантов (тромбоАСС) и антикоагулянтов (гепарин) является опасной по риску кровотечения комбинацией (категория D по классификации FDA). Риск кровотечения в большинстве случаев превышает потенциальную пользу.

Агрегация с АДФ (синяя линия) и арахидоновой кислотой. Агрегационный ответ резко снижен. Дезагрегация практически отсутствует.

Агрегация с АДФ.
Агрегационный ответ снижен. Дезагрегация практически отсутствует.

Источник

Ибупрофен фт : инструкция по применению

Инструкция

Описание

Суспензия белого или почти белого цвета вязкой консистенции, сладкого вкуса со специфическим запахом апельсина. Допускается расслоение суспензии, которое устраняется при взбалтывании.

Состав

5,0 мл суспензии содержит в качестве действующего вещества 100 мг или 200 мг ибупрофена.

Вспомогательные вещества: сахар белый кристаллический, глицерин, пропиленгликоль, макроголглицерина гидроксистеарат, лимонная кислота моногидрат, карбоксиметилцеллюлоза натрия, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия дигидрофосфат дигидрат, ароматизатор «Апельсин РХ1488», сахарин натрий, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, вода очищенная.

Фармакотерапевтическая группа

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные пропионовой кислоты.

Показания к применению

Снижение температуры тела при лихорадке, в том числе поствакцинальной.

Облегчение симптомов простуды и гриппа.

Лечение болевого синдрома от слабой до умеренной интенсивности (боль в глотке, боль во время прорезывания зубов, зубная боль, боль в ухе, головная боль, боль при незначительных травмах и растяжениях связок и мышц.

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для приема внутрь. 5 мл суспензии содержат 100 мг или 200 мг ибупрофена. Перед употреблением взболтать до получения однородной суспензии. Лекарственное средство принимают после еды, запивая жидкостью. Прилагаемый к упаковке мерный стаканчик со шкалой позволяет точно дозировать лекарственное средство. Доза устанавливается в зависимости от возраста и массы тела ребенка (см. таблицу ниже).

Вероятность развития нежелательных реакций может быть сведена к минимуму посредством использования наименьшей эффективной дозы в течение наименьшего периода времени, необходимого для устранения симптомов (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»). Лекарственное средство предназначено только для кратковременного применения.

Рекомендуемая суточная доза лекарственного средства ИБУПРОФЕН ФТ составляет 20-30 мг/кг массы тела ребенка, разделенных на несколько равных доз для нескольких приемов в течение суток. Не допускается превышать максимальную суточную дозу. Рекомендации по режиму дозирования представлены в таблице.

Интервал между дозами должен составлять 6-8 ч (при необходимости интервал может быть уменьшен до 4 ч).

2,5 мл лекарственного средства ИБУПРОФЕН ФТ 100 мг/5 мл однократно. При необходимости — повторный прием 2,5 мл через 6 часов. Не допускается применять более 5 мл лекарственного средства в течение 24 ч. Если повышенная температура тела не снижается, необходима консультация врача.

ИБУПРОФЕН ФТ применяется не более 3 дней в качестве жаропонижающего средства и не более 5 дней — в качестве обезболивающего.

Если лихорадка сохраняется более 3-х дней, а болевой синдром более 5 дней, следует проконсультироваться с врачом.

ИБУПРОФЕН ФТ 200 мг/5 мл и ИБУПРОФЕН ФТ 100 мг/5 мл не предназначены для детей младше 3 месяцев, за исключением тех случаев, когда лекарственное средство в дозировке 100 мг/5 мл назначается таким детям лечащим врачом. ИБУПРОФЕН ФТ 200 мг/5 мл и ИБУПРОФЕН ФТ 100 мг/5 мл запрещается использовать у детей с массой тела менее 5 кг.

В отношении детей в возрасте 3-6 месяцев: необходимо обратиться за консультацией к врачу, если симптомы усугубляются; также необходима консультация врача не позднее 24 ч от начала применения лекарственного средства, если симптомы сохраняются.

Консультация врача необходима для детей в возрасте от 6 месяцев, если требуется применение лекарственного средства на протяжении более 3 дней или если симптомы усугубляются.

Консультация врача необходима для детей младше 6 месяцев после 24 ч применения (максимум 3 дозы) лекарственного средства, если симптомы сохраняются.

При случайном приеме избыточной дозы требуется проконсультироваться с врачом.

Побочное действие

Нежелательные реакции, которые могут возникнуть при применении ибупрофена, классифицированы по частоте встречаемости и по системам органов.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивается по следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до

Противопоказания

— Известная индивидуальная повышенная чувствительность к ибупрофену или другим НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоте), а также к вспомогательным компонентам готовой лекарственной формы.

— Полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в том числе в анамнезе).

— Эрозивно-язвенные заболевания органов желудочно-кишечного тракта (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, язвенный колит, пептическая язва, болезнь Крона).

— Кровотечения или перфорации в желудочно-кишечном тракте в анамнезе, связанные с применением НПВС.

— Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек.

— Тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени.

— Тяжелая сердечная недостаточность.

— Воспалительные заболевания кишечника.

— Нарушения свертывания крови (в том числе гемофилия, удлинение времени кровотечения, склонность к кровотечениям, геморрагический диатез).

— Детский возраст до 3-х месяцев.

— Последний триместр беременности (см. раздел «Фертильность, беременность и лактация»).

С осторожностью: цирроз печени с портальной гипертензией; печеночная и/или почечная недостаточность; артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность; нефротический синдром; гипербилирубинемия; наличие инфекции Н. pylori; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в анамнезе); гастрит; энтерит; колит; заболевания крови неясной этиологии (лейкопения и анемия); длительное использование НПВС; тяжелые соматические заболевания; одновременный прием пероральных глюкокортикостероидов (в т.ч. преднизолона); антикоагулянтов (в т.ч. варфарина); антиагрегантов (в т.ч. клопидогреля).

Передозировка

Возможные симптомы передозировки: боль в животе, тошнота, рвота, заторможенность, головная боль, шум в ушах, депрессия, сонливость, метаболический ацидоз, кома, геморрагический диатез, снижение артериального давления, судороги, остановка дыхания, острая почечная недостаточность, нарушения функции печени, тахикардия, брадикардия, фибрилляция предсердий. Дети до 5 лет особенно склонны к апноэ, коме и судорогам.

Серьезные последствия, связанные с токсическим действием лекарственного средства, проявляются обычно после приема дозы, превышающей 400 мг/кг массы тела.

Также в случае передозировки необходимо учитывать, что лекарственное средство содержит вспомогательное вещество пропиленгликоль. Пропиленгликоль при применении в больших объемах обладает опьяняющим эффектом, в три раза менее выраженным, чем таковой у этанола. Побочные эффекты при передозировке чаще всего проявляются со стороны центральной нервной системы, особенно у новорожденных детей. Другие единичные побочные реакции включают в себя ототоксичность, сердечно-сосудистые эффекты (гипотензия), судороги. Гиперосмолярность и лактацидоз наиболее часто встречаются у пациентов с почечной недостаточностью. Побочные эффекты чаще встречаются при потреблении большого количества пропиленгликоля или его применении у новорожденных детей, детей в возрасте до 4 лет, беременных женщин и пациентов с печеночной или почечной недостаточностью. Дисульфирамоподобные реакции также могут возникнуть у пациентов, получающих одновременно дисульфирам или метронидазол.

В случае передозировки необходимо немедленно обратиться к врачу.

Промывание желудка (только в течение часа после приема лекарственного средства), активированный уголь, щелочное питье, симптоматическая терапия (коррекция кислотно-основного состояния, артериального давления).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Необходимо избегать одновременного применения ибупрофена и следующих лекарственных средств.

Ацетилсалициловая кислота (аспирин)

За исключением тех случаев, когда низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (не более 75 мг/сутки) назначаются лечащим врачом, следует избегать одновременного применения ацетилсалициловой кислоты, так как это может повысить риск развития нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Экспериментальные данные указывают на то, что ибупрофен, возможно, ингибирует влияние низких доз ацетилсалициловой кислоты (аспирина) на агрегацию тромбоцитов, когда данные лекарственные средства назначаются совместно. Однако ограниченность этих данных и неопределенность относительно возможности экстраполяции ex vivo данных на клинические ситуации подразумевают, что невозможно сделать однозначные выводы и дать рекомендации относительно регулярного длительного применения ибупрофена; вероятность того, что ибупрофен при регулярном длительном применении может снизить кардиопротективный эффект ацетилсалициловой кислоты при применении ее в низких дозах, не может быть исключена. Считается, что развитие клинически значимых эффектов маловероятно при краткосрочном применении ибупрофена.

Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2

Необходимо избегать одновременного применения 2 или более НПВС, так как это может повысить риск развития нежелательных реакций (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и следующих лекарственных средств.

НПВС могут усилить эффекты антикоагулянтов, таких как варфарин (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы и антагонисты рецепторов ангиотензина II

НПВС могут снижать действие диуретиков и других антигипертензивных средств. Диуретики могут повысить риск нефротоксичности НПВС.

Одновременное применение с метотрексатом или средствами на основе лития может увеличивать концентрацию этих средств в плазме крови.

НПВС могут привести к усугублению сердечной недостаточности, снизить скорость клубочковой фильтрации и повысить уровень гликозидов в плазме.

Ибупрофен повышает плазменную концентрацию циклоспорина и вероятность развития его гепатотоксических эффектов, а также увеличивает риск развития нефротоксичности.

При одновременном введении увеличивается риск нефротоксичности.

Ибупрофен повышает риск развития язв и желудочно-кишечных кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

Антитромбоцитарные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Повышается риск желудочно-кишечных кровотечений (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).

При одновременном применении с НПВС повышается риск гематотоксичности. Существует вероятность повышения риска гемартрозов и гематом и ВИЧ-положительных людей с гемофилией, принимающих одновременно зидовудин и ибупрофен.

Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что НПВС могут увеличить риск развития судорог, связанных с хинолоновыми антибиотиками. Пациенты, принимающие одновременно НПВС и хинолоны, вероятно, находятся в группе повышенного риска развития судорог.

НПВС не следует использовать в течение 8-12 дней после применения мифепристона, так как НПВС могут ослабить действие мифепристона.

Особые указания и меры предосторожности

Вероятность развития нежелательных реакций может быть сведена к минимуму посредством использования наименьшей эффективной дозы в течение наименьшего периода времени, необходимого для устранения симптомов (см. ниже риски в отношении желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы).

С осторожностью ИБУПРОФЕН ФТ следует назначать пожилым людям, т.к. у них отмечена повышенная частота возникновения нежелательных реакций на фоне применения НПВС, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (желудочно-кишечные кровотечения, язвы, перфорации, которые могут приводить к летальному исходу).

У пациентов с бронхиальной астмой или аллергическими заболеваниями (в том числе в анамнезе) может развиваться бронхоспазм.

Следует избегать одновременного применения суспензии ИБУПРОФЕН ФТ и других НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Системная красная волчанка и смешанное заболевание соединительной ткани

Системная красная волчанка, а также смешанное заболевание соединительной ткани способствуют повышению риска асептического менингита (см. раздел «Побочное действие»).

Кардиоваскулярные и цереброваскулярные эффекты

ИБУПРОФЕН ФТ с осторожностью назначают пациентам с сердечной недостаточностью, артериальной гипертензией (так как сообщалось о задержке жидкости, развитии гипертензии и отеков в связи с применением НПВС).

Применение ибупрофена (особенно в высоких дозах 2400 мг/сутки и длительное время) может быть связано с небольшим увеличением риска развития патологии, вызванной артериальными тромбозами (например, инфаркт миокарда, инсульт). В целом, данные эпидемиологических исследований не указывают на то, что ибупрофен при применении в дозах ≤1200 мг/сутки может повысить риск развития инфаркта миокарда.

Ибупрофен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек, так как возможно усугубление данных нарушений на фоне применения ибупрофена. Существует риск развития нарушений функции почек у детей с дегидратацией (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Ибупрофен следует с осторожностью назначать пациентам с дисфункцией печени (см. разделы «Противопоказания» и «Побочное действие»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

Пациентам с заболеваниями желудочно-кишечного тракта (язвенный колит, болезнь Крона) следует с осторожностью назначать НПВС в связи с возможным обострением указанных заболеваний (см. раздел «Побочное действие»).

Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях, развитии язв, перфораций (в том числе с летальным исходом) на фоне применения всех НПВС в любое время от начала их применения с наличием или в отсутствие предшествующих симптомов и с наличием или в отсутствие тяжелой патологии желудочно-кишечного тракта в анамнезе.

Риск кровотечения, развития язв, перфораций повышается с увеличением дозы НПВС; также этот риск выше у пациентов с язвой в анамнезе, особенно с язвой, осложненной кровотечением или перфорацией (см. раздел «Противопоказания»), и у пожилых лиц. Данные пациенты должны начинать применение ибупрофена с минимальных доз.

Пациентам с желудочно-кишечной патологией в анамнезе, в особенности пациентам пожилого возраста, следует сообщать о любом необычном симптоме со стороны желудочно-кишечного тракта (в частности, о признаках желудочно-кишечного кровотечения), особенно возникающем на начальном этапе приема лекарственного средства.

Если у пациентов на фоне приема ибупрофена развивается язва или желудочно-кишечное кровотечение, прием лекарственного средства необходимо незамедлительно прекратить. При появлении симптомов гастропатии показан тщательный контроль состояния пациента, включающий проведение эзофагогастродуоденоскопии, общего анализа крови (определение гемоглобина), анализа кала на скрытую кровь.

Осторожность следует соблюдать пациентам, одновременно применяющим лекарственные средства, которые могут повысить риск развития язв или кровотечения в желудочно-кишечном тракте, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты (варфарин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антитромбоцитарные средства (ацетилсалициловая кислота) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Влияние на свертывание крови

ИБУПРОФЕН ФТ может временно ингибировать функцию тромбоцитов. В связи с этим пациенты с нарушением свертываемости крови должны быть тщательно обследованы. Результаты экспериментальных исследований показывают ослабление действия ацетилсалициловой кислоты как ингибитора агрегации тромбоцитов при одновременном применении с ибупрофеном.

Имеются очень редкие сообщения о развитии тяжелых кожных реакций, иногда с летальным исходом, таких как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, в связи с применением НПВС (см. раздел «Побочное действие»). Вероятно, пациенты подвержены наиболее высокому риску развития таких реакций на старте применения НПВС: в большинстве случаев указанные кожные реакции начинали развиваться в течение первого месяца терапии. Ибупрофен должен быть незамедлительно отменен при первых признаках кожной сыпи, повреждения слизистых оболочек или появлении любых других симптомов повышенной чувствительности.

В исключительных случаях ветряная оспа может приводить к тяжелым инфекционным осложнениям со стороны кожи и мягких тканей. На данный момент определенный вклад НПВС в ухудшение течения данной инфекции не может быть исключен. Поэтому желательно избегать применения ибупрофена при заболевании ветряной оспой.

Нарушение фертильности у женщин

Существует ограниченное количество данных, свидетельствующих о том, что лекарственные средства, ингибирующие синтез простагландинов, протекающий с участием фермента циклооксигеназы, могут вызывать нарушения фертильности у женщин посредством воздействия на овуляцию. Данный эффект является обратимым при отмене применения лекарственного средства.

5 мл суспензии ИБУПРОФЕН ФТ содержит 1 г сахара (0,1 ХЕ), что необходимо учитывать пациентам с сахарным диабетом.

Лекарственное средство содержит сахар белый кристаллический. Пациентам с такими редкими наследственными нарушениями, как непереносимость фруктозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы, дефицит сахаразы-изомальтазы, не следует принимать ИБУПРОФЕН ФТ. Необходима предварительная консультация врача.

Лекарственное средство содержит метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызывать аллергические реакции.

Беременность и период лактации

Ингибирование синтеза простагландинов может отрицательно сказаться на беременности и развитии эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований предполагают увеличение риска выкидыша, пороков сердца и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности. Вероятно, риск увеличивается по мере увеличения дозы и продолжительности применения лекарственного средства. Применение ибупрофена в первые 6 месяцев беременности допускается исключительно по назначению врача после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциальных рисков для эмбриона/плода. Применение ибупрофена в последнем триместре беременности противопоказано. Прием ингибиторов синтеза простагландинов во время III триместра беременности может стать причиной развития токсических эффектов со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной системы плода (преждевременное закрытие боталлова протока, легочная гипертензия), нарушений функции почек плода (вплоть до развития почечной недостаточности с маловодием), увеличения времени кровотечения у матери и новорожденного (антиагрегантный эффект может отмечаться даже после применения очень низких доз), торможения сокращений матки (что может привести к задержке начала родов или сделать их затяжными).

Согласно ограниченным данным, очень низкие концентрации ибупрофена обнаруживались в грудном молоке. Неизвестны случаи развития побочных реакций у младенцев, однако рекомендуется прекратить грудное вскармливание в период лечения ибупрофеном.

Применение у детей

См. раздел «Способ применения и дозы».

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или работать с другими движущимися механизмами

Нет данных о случаях влияния ибупрофена на способность управлять транспортными средствами и/или работать с другими движущимися механизмами при применении лекарственного средства в рекомендуемых дозах и в течение рекомендуемого периода времени.

По 50 г, 100 г и 150 г во флаконах пластмассовых, укупоренных колпачками полимерными винтовыми. Каждый флакон вместе с мерным стаканчиком и листком-вкладышем помещен в индивидуальные картонные упаковки.

Источник

Ибупрофен обратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов что это значит

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ЛС — лекарственные средства

НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

Современную клиническую практику трудно представить без применения различных нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). В Древней Греции более 3,5 тыс. лет назад Гиппократ использовал как жаропонижающее и обезболивающее средство экстракт коры ивы. Значительно позже, в XVII веке из нее было выделено вещество, которое получило название салициловой кислоты (от лат. salix — ива). В конце XIX века в Германии было начато производство салициловой кислоты и ацетилсалициловой кислоты (АСК). В настоящее время в клинической практике известно более 20 различных представителей этой группы, имеющих различия по химической структуре, особенностям механизма действия, показаниям к применению и переносимости.

Механизм действия НПВС. НПВС ингибируют синтез простагландинов (PG), которые являются важными физиологическими и патологическими медиаторами. PG принимают участие в таких процессах, как боль, воспаление, онкогенез, остеопороз, регуляция температуры тела (гипертермия) и работы почек и т.д. Из арахидоновой кислоты с участием фермента циклооксигеназы (ЦОГ) образуется PGH2, который является предшественником таких PG, как тромбоксан (TxA2), простациклин, или PGI₂, D₂, E₂ и F₂(см. рисунок). Рисунок 1. Механизм действия НПВС [2, 3]. Известны две основные изоформы ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Вопрос о выделении в экспериментальных условиях третьей изоформы — ЦОГ-3 как варианта ЦОГ-1 остается нерешенным [1]. Первая изоформа (ЦОГ-1) синтезируется постоянно и работает по универсальному механизму, т.е. независимо от того, в каком органе или ткани идет синтез. Синтез второй изоформы (ЦОГ-2) стимулируется различными факторами воспаления (липополисахариды, интерлейкины, α-фактор некроза опухоли) в различных клетках организма человека, таких как эндотелий, остеокласты, синовиоциты, моноциты и макрофаги [2].

Основные фармакодинамические свойства НПВС — противовоспалительный, жаропонижающий и обезболивающие эффекты — обеспечиваются посредством ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Именно ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-2 обусловлены основные нежелательные реакции на фоне применения НПВС. Простагландины PGE₂ и PGI₂, которые синтезируются с участием ЦОГ-1 в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), являются цитопротекторами слизистой оболочки за счет снижения секреции париетальными клетками желудка соляной кислоты, улучшения кровотока и стимуляции выработки слизи. Кроме того, с участием ЦОГ-1 происходит синтез TxA₂ в тромбоцитах, обладающих вазоконстриктивными и проагрегантными свойствами. НПВС, блокируя синтез ЦОГ-1, могут приводить к повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника и нарушению агрегации тромбоцитов. Таким образом, НПВС увеличивают риск развития таких тяжелых желудочно-кишечных заболеваний, как воспаление, кровотечение и пенетрация желудка или кишечника. Риск развития таких осложнений выше у людей пожилого возраста и не зависит от длительности применения лекарственных средств (ЛС) [4].

Классификация НПВС представлена в табл. 1. Среди представителей НПВС существуют различия в химической структуре, особенностях действия и в степени ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Селективность НПВС в отношении изоформ ЦОГ принято оценивать по отношению степени ингибирования ЦОГ-1 к ЦОГ-2 (коэффициент селективности). Селективными ингибиторами ЦОГ-2 являются те НПВС, у которых данный коэффициент более 5, высокоселективными ингибиторами — если данный коэффициент более 50 (см. табл. 1). НПВС с высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 получили название коксибов (от англ. — сyclo-oxygenase, сокращенный вариант COX).

Клиническая фармакология ибупрофена. Одним из НПВС, широко применяющимся в клинической практике, является ибупрофен, который был синтезирован С. Адамсом и Д. Николсоном в Великобритании 1962 г. На территории Российской Федерации он зарегистрирован под торговым названием Нурофен (оригинальный препарат). Оказывает выраженные противовоспалительный, анальгетический и жаропонижающий эффекты, что в сочетании с хорошей переносимостью, предсказуемостью побочных эффектов и низким риском развития осложнений послужило причиной его широкого распространения в клинической практике.

По химической структуре ибупрофен является производным пропионовой кислоты, по механизму действия — неселективным ингибитором ЦОГ-1 и ЦОГ-2, липоксигеназы, участвующей в синтезе провоспалительных лейкотриенов [6].

Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь двух оптических лево- и правовращающих изомеров — энантиомеров S (+) и R (–). Клиническая эффективность ибупрофена обусловлена в основном действием формы S (+), однако наличием изомера R (–) объясняют некоторые противовоспалительные свойства ибупрофена [7].

Многообразие лекарственных форм ибупрофена. Современные возможности применения ибупрофена связаны с достижениями в области патофизиологии заболеваний и разработкой новых лекарственных форм этого ЛС. В настоящее время на рынке ЛС ибупрофен представлен разнообразными лекарственными формами.

Возможен не только пероральный прием ибупрофена, но и топическое его применение в виде геля, ректальное (в виде суппозиториев) и парентеральное (в виде растворов для внутривенного введения) (табл. 2). Современные технологии позволили разработать и новые лекарственные формы — капсулы, содержащие раствор ибупрофена (нурофен ультракап) и производные ибупрофена — дигидрат натрия и лизинат. Преимущества лизиновой соли ибупрофена заключаются в скорости растворения этого соединения, увеличении биодоступности и скорости наступления максимальной концентрации в плазме крови (нурофен экспресс) [8—10].

В клинической практике представлены также новые лекарственные формы с модифицированным высвобождением, т.е. с измененным по отношению к обычной форме механизмом и характером высвобождения лекарственного вещества. Известны такие формы ибупрофена, как форма быстрого высвобождения (immediate release — IR) и форма медленного высвобождения (sustained release — SR).

Фармакокинетика ибупрофена. Основные фармакокинетические параметры ибупрофена, в частности концентрация энантиомеров в плазме или площадь под фармакокинетической кривой, зависят от лекарственной формы и дозы ибупрофена (см. табл. 2).

При приеме внутрь ибупрофен быстро абсорбируется из верхних отделов тонкой кишки. Биодоступность ибупрофена как слабой кислоты при приеме внутрь составляет в среднем 80%. Прием пищи, как правило, снижает скорость всасывания ибупрофена, однако показано, что некоторые продукты и напитки (например, кока-кола) могут вызывать увеличение степени абсорбции. Время достижения максимальной концентрации изомеров ибупрофена в плазме или сыворотке в среднем составляет 1—2 ч и зависит от лекарственной формы ибупрофена (см. табл. 2). По скорости всасывания лекарственные формы ибупрофена можно распределить в возрастающем порядке: ибупрофен таблетки → ибупрофен суспензия → ибупрофен раствор. Быстрая абсорбция ибупрофена из жидких форм (суспензия, раствор) обеспечивает более быстрый обезболивающий и жаропонижающий эффект.

После приема внутрь 40—60% формы R (–) ибупрофен метаболизируется в кишечнике и печени в форму S (+). Дальнейшая биотрансформация ибупрофена проходит в 2 фазы. I — фаза окислительных реакций связана с системой микросомальных ферментов цитохрома P-450 (2C9, 2C8 и 2C19), обеспечивающих образование неактивных карбоксильных и фенольных соединений. Различия в генотипах системы P-450 2C9 приводят к различиям в метаболизме ибупрофена, увеличению площади под фармакокинетической кривой и изменению печеночного клиренса [7]. II фаза метаболизма ибупрофена включает процессы образования неактивных глюкуроновых и тауриновых соединений, которые в последующем экскретируются преимущественно через почки. Нарушение функции печени вследствие цирроза печени приводит к замедлению инверсии формы R (–) ибупрофена в S форму (+), а также к увеличению времени полувыведения до 3,4 ч. Нарушение функции почек также снижает скорость выведения метаболитов ибупрофена.

Ибупрофен имеет высокую степень связи с альбуминами плазмы (90—99%). У взрослых ибупрофен при приеме внутрь и внутривенном введении имеет короткий период полувыведения около 2 ч. Ибупрофен хорошо проникает в синовиальную жидкость воспаленных суставов, что обеспечивает обезболивающий и противовоспалительный эффекты. Жаропонижающий эффект ибупрофена обусловлен ингибированием синтеза PGЕ2 в центральной нервной системе. Ибупрофен является липофильным веществом, однако через гематоэнцефалический барьер проникает только его свободная (несвязанная с альбумином) фракция.

При местном применении ибупрофена отмечается некоторое снижение системной биодоступности препарата до 14—30% от таковой при приеме внутрь [12], в то же время после местного применения более высокие концентрации отмечаются в подкожных и мягких тканях, в том числе мышечной [13]. В ряде работ у больных разных категорий показано, что эффективность местного применения ибупрофена (5% гель) и ибупрофена (1200 мг/сут) приема внутрь как при острых травматических повреждениях мягких тканей, так и при хроническом болевом синдроме одинаковая, а переносимость топических форм лучше [12, 14, 15].

Показатели фармакокинетической кривой при ректальном применении сопоставимы с данными фармакокинетики при применении препарата внутрь. Абсорбция при ректальном введении ибупрофена характеризуется высокой степенью биодоступности и быстротой наступления максимальной концентрации в плазме. Кроме того, особенности кровоснабжения ректальной области приводят к тому, что только часть препарата подвергается метаболизму в печени, что приводит к увеличению периода полувыведения.

Показатели фармакокинетики существенно не различаются как у мужчин и женщин, так и в разных возрастных группах. Фармакокинетические показатели у детей старше 2 лет и подростков не отличаются от таковых у взрослых. Исключение составляют лишь дети младше 2 лет, у которых метаболизм ибупрофена значительно ниже, чем у взрослых, что требует правильного режима дозирования препарата в зависимости от массы тела ребенка. С увеличением возраста отмечается некоторое увеличение периодов полувыведения, что отражает возрастные изменения процессов метаболизма и клиренса, однако у пожилых людей выведение ибупрофена не претерпевает значительных изменений.

Безопасность ибупрофена. Разработка селективных ингибиторов ЦОГ-2 была направлена на преодоление ограничений применения НПВС из-за риска развития нежелательных реакций ЖКТ. Однако в ходе внедрения в клиническую практику коксибов возникла другая проблема безопасности при длительном применении — увеличение риска развития сердечно-сосудистых тромботических осложнений, инфаркта миокарда и инсульта [16]. В основе повышения риска развития тромботических осложнений на фоне селективных ингибиторов ЦОГ-2 лежит нарушение баланса между тромбоксаном и простациклином, регулирующими функцию эндотелия и агрегацию тромбоцитов. Селективные коксибы за счет избирательной блокады ЦОГ-2 нарушают баланс между уровнем тромбоксана и простациклина, что является основой для развития тромботических осложнений [2]. Однако результаты последующих клинических наблюдений показали, что на фоне применения неселективных НПВС также повышается риск развития сердечно-сосудистых осложнений [17, 18]. Современные международные рекомендации, основанные на результатах длительных клинических исследований, ограничивают применение и коксибов, и неселективных НПВС у больных ишемической болезнью сердца (ИБС), инсультом или с наличием высокого риска развития ИБС [3, 5].

Другой нежелательной реакцией на фоне длительного применения НПВС является нарушение функции почек, поскольку обе изоформы ЦОГ играют значимую роль в регуляции работы почек. PG регулируют тонус сосудов, поддерживают нормальный кровоток, что необходимо для поддержания нормальной функции почек. В настоящее время известно, что ингибирование ЦОГ-1 приводит к снижению клубочковой фильтрации, а ингибирование ЦОГ-2 замедляет реабсорбцию натрия у здоровых добровольцев и людей пожилого возраста. По данным метаанализа селективные ингибиторы ЦОГ-2 увеличивают риск развития почечной недостаточности и аритмии [2, 19].

Ибупрофен обладает обширной доказательной базой по безопасности, благодаря чему во многих странах мира находится в безрецептурном отпуске (в дозировках менее 1200 мг).

Безопасность ибупрофена продемонстрирована во многих крупных клинических исследованиях. Наибольший интерес представляет многоцентровое рандомизированное исследование, проведенное в 1999 г. во Франции с участием 8677 пациентов (PAIN study), целью которого являлось сравнение эффективности и переносимости безрецептурных анальгетиков: АСК, парацетамола и ибупрофена. Было показано, что ибупрофен (в дозе менее 1200 мг) переносится так же хорошо, как считавшийся ранее эталоном безопасности парацетамол, а по сравнению с АСК вызывает значительно меньшую частоту побочных реакций [20].

При сравнении частоты нежелательных реакций ЖКТ отмечено, что для ибупрофена характерна высокая безопасность, обусловленная наличием малоактивного энантиомера R, который является конкурентом для активной формы S за активный центр ЦОГ-1, отвечающий за синтез PG, которые обеспечивают защиту слизистой оболочки ЖКТ. Кроме того, короткий период полувыведения ибупрофена также, возможно, дает преимущества по безопасности применения этого ЛС.

Ибупрофен не образует токсичных метаболитов, его токсичность после случайной или преднамеренной передозировки ниже и он имеет относительно больший терапевтический индекс (примерно в 4 раза выше, чем у парацетамола). Для ибупрофена также нехарактерно развитие синдрома Рея (острая печеночная энцефалопатия у детей на фоне приема АСК) [14, 21].

Клиническая эффективность ибупрофена. Ибупрофен является эффективным анальгетиком при остром болевом синдроме различного генеза. В дозе 400 мг неоднократно доказал свое преимущество по сравнению с плацебо при послеоперационной, зубной боли, боли в горле, дисменореи, головной боли напряжения и мигрени, травме мягких тканей, невралгиях и миалгиях, а также ряде других состояний, сопровождающихся выраженным болевым синдромом.

При головной боли ибупрофен как препарат первого ряда входит в перечень анальгетиков, рекомендованных ВОЗ, а также Европейской федерацией неврологических обществ (EFNS) для терапии приступа мигрени легкой и средней тяжести (класс А) [22, 23]. Эффективность ибупрофена в терапии цефалгий доказана во многих плацебо-контролируемых клинических исследованиях, а также нескольких метаанализах, в том числе у детей и подростков [24—28].

В дозе 200—400 мг ибупрофен является «золотым стандартом» при лечении умеренного болевого синдрома у лиц с послеоперационной зубной болью [29]. В метаанализе продемонстрирована высокая эффективность ибупрофена по сравнению с плацебо по результатам 72 исследований. Ибупрофен значительно снижал боль у всех пациентов — не менее чем на 50% в среднем на 4,7 ч. Повторная анальгезия требовалась всего у 48% пациентов, принявших ибупрофен в дозе 200 мг, и у 42% — в дозе 400 мг [30]. В другом метаанализе на основании 33 исследований выявлено преимущество ибупрофена (400 мг) в купировании болевого синдрома после экстракции зуба по сравнению с парацетамолом (1000 мг), а также комбинацией парацетамола (600—650 мг) и кодеина (60 мг) [31].

Особенно остро стоит вопрос выбора эффективного и безопасного НПВП в детской практике, ввиду того что лихорадочный и болевой синдром являются ведущими в ряде заболеваний, в том числе при респираторных инфекциях, наиболее часто встречающихся у маленьких детей. В крупных многоцентровых рандомизированных исследованиях показано, что среди всех анальгетиков-антипиретиков ибупрофен и парацетамол являются наиболее безопасными препаратами. Так, метаанализ, объединяющий 24 рандомизированных и 12 обсервационных исследования в период с 1950 по 2008 г., не показал статистически значимых различий по частоте развития нежелательных побочных реакций ЖКТ и почек, а также по влиянию на течение бронхиальной астмы при приеме ибупрофена, парацетамола и плацебо [32]. Наиболее крупный систематический обзор данных по эффективности и безопасности ибупрофена по сравнению с парацетамолом в лечении лихорадки и боли у детей и взрослых был проведен в 2010 г. В него вошли 85, в том числе крупных рандомизированных исследований в период 2008—2009 г. Авторами был сделан вывод о большей эффективности ибупрофена по сравнению с парацетамолом при лечении лихорадки и боли во всех возрастных группах при равной безопасности [33].

По рекомендации ВОЗ ибупрофен в дозе 5—10 мг/кг наравне с парацетамолом является препаратом выбора в качестве жаропонижающего и болеутоляющего средства (при слабом и умеренном болевом синдроме) у детей с 3 мес. Никакие другие НПВС не могут быть рекомендованы для использования в детской практике в силу отсутствия необходимой доказательной базы их эффективности и безопасности [34, 35].

В настоящее время ибупрофен является также единственным препаратом, внесенным в формуляр ВОЗ, для лечения открытого артериального протока у новорожденных [36]. Изучаются новые, потенциально возможные, показания к применению ибупрофена.

Муковисцидоз. В нескольких клинических исследованиях продемонстрировано влияние ибупрофена на замедление прогрессирования легочного процесса (замедление снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду) у больных муковисцидозом при длительном применении в различных возрастных группах [37—39]. Полученные результаты, вероятно, связаны с уменьшением притока полиморфно-ядерных клеток в легкие и, следовательно, воспалительного процесса [40]. Несмотря на то что применялись большие дозы ибупрофена, риск развития побочных реакций ЖКТ оставался низким [37, 38].

Болезнь Паркинсона. Считается, что одним из ключевых звеньев патогенеза болезни Паркинсона является нейровоспаление. На основании данного предположения проведено несколько исследований, целью которых было определение роли НПВП в развитии заболевания. Проведенный в 2010 г. метаанализ 7 крупных эпидемиологических исследований продемонстрировал снижение риска развития болезни Паркинсона на 15% в общей группе пациентов, принимавших НПВП, а также на 29 и 21% соответственно при регулярном и длительном применении НПВП. Наиболее сильный нейропротективный эффект отмечен у ибупрофена, что подтверждено и рядом других исследований [41—43].

Рак молочной железы. В настоящее время большой интерес вызывает положительное влияния НПВС, в первую очередь АСК и ибупрофена, на риск развития различных видов рака [44—46]. По результатам метаанализа (38 исследований, n=2 788715) сделаны выводы о возможном онкопротективном действие НПВП, прежде всего ибупрофена (относительный риск 0,79 при 95% доверительном интервале от 0,64 до 0,97) в отношение развития рака молочной железы [47]. Другой метаанализ (26 исследований, n=528 705) продемонстрировал аналогичные результаты [48]. Возможно, после проведения крупных плацебо-контролируемых исследований применение ибупрофена будет рекомендовано в качестве профилактики онкологических заболеваний.

Таким образом, при назначении терапии важно сделать выбор в пользу проверенного временем средства. Более чем 40-летний опыт применения ибупрофена в широкой клинической практике почти в 80 странах мира в качестве безрецептурного препарата является наглядным примером его эффективности и безопасности [49].

Источник