за что отвечают фолликулы

«Препаратов, улучшающих качество яйцеклеток, не существует». Что важно знать об овариальном резерве

Чем старше женщина, планирующая беременность, тем актуальнее для нее вопрос овариального резерва. Что влияет на качество яйцеклеток? Можно ли узнать их количество? И «экономятся» ли они во время беременности и кормления грудью?

На эти и другие вопросы ответила Лаура Константиновна Ольшанская, врач акушер-гинеколог первой квалификационной категории медицинского центра «ИдеалМед».

Что такое репродуктивное здоровье

Способность к деторождению тесно связана с понятием репродуктивного здоровья.

С понятием репродуктивного здоровья коррелирует и термин овариальный резерв. Разобраться в нем поможет детальное рассмотрение особенностей работы яичников.

Как работают яичники

Яичники — это парные женские половые железы, расположенные в полости малого таза. Это место, где созревают женские половые клетки — яйцеклетки. Также яичники являются железами внутренней секреции и, соответственно, вырабатывают половые гормоны.

Яичники состоят из двух слоев — поверхностного слоя (коркового) и мозгового вещества, в котором находятся фолликулы в разных стадиях развития и регресса.

Овариальный резерв можно оценивать по-разному.

Это маркер качества ооцитов (женских половых клеток, участвующих в размножении, — незрелых яйцеклеток, вырабатывающихся в яичнике).

Это маркер резерва фолликулов. Клиническая оценка происходит на 2-5 день цикла:

При количестве фолликулов от 8 до 20 говорят об умеренной и/или хорошей частоте наступления беременности.

Сколько яйцеклеток дано женщине

Каждая из женщин рождается с определенным запасом яйцеклеток. С 3-4 недели внутриутробного развития у эмбриона начинается закладка половых желез.

До 22 недель беременности их количество равно 4,5-5 млн, после чего снижается. К моменту рождения их количество составляет около 2 млн, к периоду полового созревания (11-13 лет) — 400 тысяч, к периоду менопаузы — 1000 единиц.

Их нельзя нарастить, пересадить, добавить. Их столько, сколько есть изначально, и становится меньше с каждым годом.

Из 400 тысяч фолликулов к моменту полового созревания только около 400 станут доминантными.

Это значит, что они смогут выпустить зрелую яйцеклетку, способную к оплодотворению. Остальные подвергнутся атрезии (запрограммированной гибели).

Жизненный цикл фолликулов

С самого рождения девочки ее яичники содержат ряд незрелых, первичных фолликулов, в которых находятся одинаково незрелые первичные ооциты. И для того чтобы яйцеклетка была готова к оплодотворению, она должна пройти стадии роста, «созревания» вместе с фолликулами — местом, где она «обитает».

Фолликул проходит 3 стадии роста и формирования:

То есть доминантный фолликул, видимый на УЗИ на 14-й день цикла, созревал не две недели, а целых 200 дней.

В естественном цикле у женщин вырастает один, крайне редко два доминантных фолликула. Параллельно с этим десяток фолликулов, которые могли бы стать, но так и не стали доминантными, просто погибают — подвергаются атрезии.

Овариальный резерв и ЭКО

Вопреки расхожему стереотипу, стимуляция овуляции при прохождении процедуры ЭКО не истощает запас яйцеклеток. Яйцеклетки, которые стимулируют, все равно бы «умерли» в течение естественного цикла в этом месяце.

Фолликулы, которые не прошли первые две стадии роста, нечувствительны к действию препаратов для стимуляции овуляции. Те же, которые уже чувствительны, все равно погибают или становятся доминантными вне зависимости от каких-либо факторов или препаратов.

Стимуляция овуляции не истощает овариальный резерв и не приближает климакс.

Фолликулогенез — непрерывный процесс, а значит, яичники в любое время содержат фолликулы на разных стадиях развития. Большинство фолликулов «умрет» и никогда не завершит весь цикл развития.

Как сохранить яйцеклетки

Единственный способ сохранить яйцеклетки — криоконсервация, то есть заморозка ооцитов.

Яйцеклетки стареют — так же, как и люди. После 35 лет повышается количество хромосомных аномалий. Частота наступления беременностей снижается, а частота выкидышей — возрастает.

Как только яйцеклетка стареет или «портится», ее невозможно восстановить. Препаратов, улучшающих качество яйцеклеток, не существует.

Яйцеклетка имеет очень короткий срок жизни. Как только она покидает яичник (период овуляции), она будет жить всего 12-24 часа. Вот почему время имеет решающее значение при планировании беременности.

Яйцеклетки очень нежные. Их нельзя просто заморозить, так как они повредятся кристаллами льда. Поэтому используются специальные методики мгновенной заморозки, при которой не успевает образоваться лед.

Для оценки состояния овариального резерва имеют значение:

Источник

Что такое овуляция

У каждой женщины один раз в месяц происходит овуляция (от латинского ovulum – яйцо, ovulatio – вылупление) – В ходе овуляции созревшая яйцеклетка выходит из разорвавшегося фолликула в маточную трубу, в которой и происходит долгожданное (или неожиданное) оплодотворение. А теперь детали.
Зачем нужно определять овуляцию?

Как определить время, наиболее оптимальное для зачатия?
Яйцеклетка живет не более суток. Для оплодотворения ей необходимо время – 18-20 часов. Итого: если в течение 10 часов яйцеклетка не встретилась со сперматозоидами и не оплодотворилась, она погибает. Сперматозоиды живут в половых путях женщины до 5 суток (у молодых супружеских пар с идеальным здоровьем). Вывод: идеальное время для половой жизни во время и до овуляции, а не после.

Имеет ли смысл определять базальную (ректальную) температуру?
Исследование базальной температуры – самый дешевый и доступный метод исследования овуляции. Этим положительные свойства и ограничиваются: метод ненадежный, нестабильный и необъективный. Частота неправильной интерпретации (даже врачом) достигает 50%. Многовато для диагностического теста, на котором строится долгосрочная стратегия. Механизм изменения базальной температуры следующий: желтое тело после овуляции вырабатывает прогестерон, который влияет на какие-то скрытые от глаз механизмы в гипоталамусе, тот, в свою очередь, повышает общую температуру тела примерно на ½ градуса (0,4 минимум). Самое обидное: регистрируемое повышение температуры означает, что овуляция была как минимум вчера, а половой жизнью надо было жить 2 дня назад. Т.о. для планирования зачатия этот метод подходит хуже всех остальных.
Что касается качества желтого тела, то измерение прогестерона крови – объективно и надежно, по сравнению с измерением длины и амплитуды подъема температуры.

Имеет ли смысл исследовать овуляцию ультразвуковым исследованием (УЗИ?) В какие дни цикла это лучше делать?
Если у вас регулярный менструальный цикл (составляет в среднем 25-35 дней от первого дня одной менструации до первого дня следующей), то овуляция будет подтверждена в 9 случаях из 10. Экономически целесообразно обследоваться заочно (исследование крови на прогестерон, или мочевой тест на овуляцию). Если есть сомнения в своем гормональном здоровье, лучше начать ультразвуковой мониторинг сразу. Доминантный фолликул начинает расти на 7-й день цикла. Как правило, он достигает зрелости (диаметр 16-20 мм) на 14-15-й день. Раньше, принято было определять скорость роста фолликула, были соответствующие нормы скорости роста. На сегодня, в большинстве случаев это не требуется.

Зачем нужно обследовать кровь на прогестерон?
Прогестерон (лат. pro gestatio – для беременности)- гормон, необходимый для поддержания беременности. Прогестерон является основным гормоном, вырабатываем желтым телом яичника. Клетки, выстилающие фолликул быстро (за 1 сутки) перерождаются в клетки желтого тела. Желтое тело начинает вырабатывать гормон тотчас после овуляции, прогестерон достигает своего пика за 7 дней. Если женщина не беременеет, прогестерон снижается. Благодаря падению концентрации прогестерона приходит менструация. Исследование пика прогестерона в середине лютеиновой фазы (14 дней делим пополам, получаем через 7 дней после овуляции, или 7 дней до ментруации) говорит нам о нормально работающем желтом теле. Нормальное желтое тело означает нормальную овуляцию. Нормальная овуляция 2 менструальных цикла подряд говорит о нормальном функционировании всей эндокринной системы женщины, и является основанием для отказа от дальнейшего исследования гормонов.

Какой метод исследования овуляции самый надежный?

Единственным на 100% надежным доказательством произошедшей овуляции является наступившая клиническая беременность. Все остальное – наши (медиков) косвенные представления о ней. Вот примерный рейтинг методов диагностики овуляции с субъективными представлениями наших врачей об их надежности:

Какой метод исследований овуляции самый удобный?
Сразу напрашивается еще один вопрос- удобный для врача или для пациента? Это зависит от удаленности пациента от клиники. Если есть возможность исследовать кровь на прогестерон в хорошей лаборатории, сделайте это. Если лаборатории рядом нет, лучший метод исследования – мочевой тест ЛГ. Если есть сомнения в своем гормональном здоровье (нерегулярный цикл), лучший вариант – это ультразвуковой мониторинг овуляции.

Как часто бывает овуляция в норме?
Каждый месяц. 1-2 цикла в году яичники могут себе позволить «отдохнуть». Как правило, во время стресса (жара, холод, экзамены, переезд) природа включает охранный режим. Пика гормонов не происходит, овуляция отменяется. 9-10 циклов в году у женщины «овуляторные». Ближе к 40 годам и, особенно старше, овуляция встречается несколько реже.

Когда надо задуматься о проблемах с овуляцией?
Если Вы наблюдали овуляцию 2 цикла подряд, проблем с гормональным здоровьем у вас нет. Если 1 цикл овуляция была, другой нет, наблюдаем ее 3-й цикл, если она есть – все нормально. Нерегулярный менструальный цикл (цикл менее 25 или более 35) ассоциируется с патологией овуляции.

Когда надо стимулировать овуляцию?
В тех случаях, когда ее нет (ановуляция) или она редка (олигоовуляция). Перед стимуляцией врач должен выяснить ее причины. Различные эндокринные расстройства могут «догнать» вас во время беременности, вызвав выкидыш. Опухоли эндокринных органов здоровья тоже не добавляют. Диагностика эндокринных проблем будет рассматриваться в отдельных разделах.

Что такое недостаточность желтого тела?
Это недостаток выработки гормонов желтого тела. Диагностика этого состояния традиционно основывалась на измерении базальной температуры. Сегодня исследование крови на прогестерон является более достоверным методом диагностики. УЗИ так же может дать дополнительную информацию. Зачастую недостаточность желтого тела не является самостоятельным заболеванием. Она, как правило, является признаком «некачественной» овуляции.

Заключение.
Диагностика овуляции и проблем овуляции не является сложной задачей для опытного врача. Данный материал поможет вам говорить на одном языке с вашим доктором и сделать ваше общение более продуктивным и прийти с минимальными потерями к желанному результату – рождению желанного малыша. Мы всегда рады помочь!

Источник

ГОРМОНЫ: как созревают яйцеклетки?

Зачастую, получив беременность естественным путем, девушки не вдаются во все подробности процесса образования яйцеклеток в женском организме, зная лишь о их существовании, овуляции и менструальном цикле. А вот девушкам, столкнувшимся с трудностями зачатия, приходится, волей-неволей окунуться в медицинскую терминологию, научиться разбираться в гормонах и познать все тонкости фолликулогенеза.

«Что такое ФСГ, ЛГ, Гн-РГ, индукторы овуляции и доминантный фолликул?»

В этой статье мы попробуем разобраться в гормональных механизмах, влияющих на рост и созревания яйцеклеток в естественном цикле, а так же рассмотрим основной принцип контролируемой индукции суперовуляции в цикле ЭКО.

Фолликулогенез в естественном цикле

Фолликулогенез — это поочередное развитие фолликулов в яичниках, от первой стадии примордиальной до третьей, преовуляторной. В результате происходит овуляция – выход из фолликула готовой к оплодотворению яйцеклетки.

В течение всего репродуктивного периода жизни женщины овулируют около 400 фолликулов, остальные подвергаются атрезии (естественному отмиранию) на разных стадиях своего развития. На протяжении 180-300 суток идет гормонально-независимый этап развития фолликулов в яичниках, количество «проснувшихся» фолликулов, а так же доля подвергающихся артезии на этом этапе, не зависит от уровня гормонов, а происходит под действием внутрияичниковых факторов. Происходит рост наиболее перспективных фолликулов, и, возможно, селекция генетически здоровых ооцитов.

Таким образом, расход запаса фолликулов и ооцитов происходит по законам внутрияичниковой регуляции, и не зависит от гормональных индукторов овуляции. Индукторы овуляции (как естественные, так и используемые в циклах ЭКО) влияют уже на зреющие фолликулы, дошедшие до стадии селективных, не способны истощать фолликулярный резерв, снижать фертильность и приближать возраст менопаузы.

По достижению фолликулами определенного размера, начинается гормонально-зависимая фаза, в которой происходит рост доминантного фолликула, который зависит от концентрации гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови женщины и других естественных регулирующих субстанций.

Дальнейший рост, созревание и оплодотворение из доминантного фолликула происходит под действием гормонов гипоталамуса, гипофиза и яичников. Ведущими в этой системе являются гонадотропин-рилизинг-гормоны (Гн-РГ), гонадотропины гипофиза (ФСГ и ЛГ) и половые гормоны (эстрадиол, прогестерон, тестостерон). Так же, существует множество вспомогательных факторов: ингибины, активины, факторы роста и др.

В естественном цикле, уровень ФСГ начинает повышаться с середины лютеиновой фазы предшествующего менструального цикла (фаза желтого тела, сразу после овуляции). Затем, уже в следующем цикле, лидирующий фолликул начинает вырабатывать ингибин В, под действием которого снижается концентрация ФСГ, а отстающие в развитии фолликулы подвергаются атрезии ( отмиранию). В конечном итоге остается один доминантный фолликул, при котором цикл считается моноовуляторным и овулирует одна яйцеклетка.

Таким образом, только правильная работа гипоталамуса, гипофиза и яичников способна обеспечить синхронизированный выброс нужных гормонов в нужном количестве и привести к овуляции.

Принцип контролируемой овуляции

Период подъема ФСГ, в который селективный фолликул становится доминантным, называют окном ФСГ. Если с помощью лекарственных препаратов (индукторов овуляции), вызвать значительный подъем концентрации ФСГ, то несколько селективных фолликулов продолжат рост и развитие и произойдет суперовуляция. В лечебных циклах ЭКО рост уровня ФСГ обеспечивается под влиянием антиэстрагенного эффекта (клофимена цитрат и ингибиторы ароматазы), либо путем его «добавки» в составе ФСГ- содержащих препаратов.

Несколько фолликулов продолжают рост. Зрелыми считаются фолликулы, достигшие диаметра 18 мм, поэтому стимуляцию овуляции продолжают, пока фолликулы не достигнут этого размера. В этот период пациентке необходимо достаточно часто посещать клинику для измерения роста фолликулов- так называемая фолликулометрия выполняется посредством УЗИ.

Фолликулы диаметром более 10 мм становятся чувствительными к ЛГ и могут лютеинизироваться в ответ на повышение его концентрации. Под действием подъема ЛГ или введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) в фолликуле происходят изменения, ведущие к овуляции через 36-42 часа, а также к созреванию ооцита, что делает его готовым к оплодотворению. В этот период происходит пункция и оплодотворение всех полученных яйцеклеток in-vitro.

Врач акушер-гинеколог, репродуктолог

Источник

Норма фолликулостимулирующего гормона для мужчин и женщин, причины его повышения

ФСГ или фолликулостимулирующий гормон — гонадотропин, присутствующий в организме всех людей. Вырабатывается он передней долей гипофиза и выполняет разную роль в мужском и женском организме.

Функции ФСГ у мужчин и женщин

У мужчин фолликулостимулирующий гормон способствует выработке тестостерона, который в свою очередь влияет на образование активных сперматозоидов, увеличивает сексуальное влечение, способствует правильному развитию органов мужской репродукции, нормальному сперматогенезу.

В женском организме в репродуктивном возрасте фолликулостимулирующий гормон регулирует менструальный цикл, стимулирует формирование фолликулов, созревание яйцеклетки. Именно под его воздействием фолликул созревает, лопается и выпускает яйцеклетку. Гормон участвует в продукции эстрадиола и прогестерона в лютеиновой фазе, способствует превращению тестостерона в эстрадиол, оказывает значительное влияние на сохранение здоровья органов женской репродуктивной системы и цикличность менструаций.

Нормы фолликулостимулирующего гормона

Фолликулостимулирующий гормон синтезируется в гипофизе. Его основной функцией является регуляция функционирования половых желез человека. У мужчин это семенники, у женщин – яичники. До полового созревания образование ФСГ у людей продуцируется постоянно, но в малом количестве, поэтому концентрация гормона в крови очень низкая.

ФСГ выбрасывается в кровь не постоянно, а эпизодически. В течение жизни его уровень может колебаться и не всегда повышение гормона означает заболевание. У новорожденных детей уровень гормона немного увеличен, затем у мальчиков он снижается к полугоду, а у девочек этот процесс происходит позже, в возрасте от года до 2 лет. Далее в норме он повышается перед началом полового созревания при формировании вторичных половых признаков.

Активность гормон проявляет с началом подросткового периода. Гипофиз с началом пубертатного периода начинает активно синтезировать гормон и выделять его в кровь. При помощи крови ФСГ переносится к клеткам-мишеням, на поверхности которых имеются специальные рецепторы для присоединения гормона. Воздействуя на клетки-мишени, ФСГ регулирует процесс образования сперматозоидов у мужчин и яйцеклеток у женщин. У женщин ФСГ в первую фазу менструального цикла присоединяется к клеткам-мишеням яичников и стимулирует созревание фолликулов. Зрелости достигает тот фолликул, который имеет больше рецепторов к ФСГ.

У женщин уровень фолликулостимулирующего гормона постоянно меняется. До полового созревания, в разные фазы менструального цикла, при менопаузе уровень его нестабилен. В репродуктивном возрасте у женщин подъем ФСГ наблюдается в середине менструального цикла, пока идет формирование доминантного фолликула. Концентрация гормона постепенно увеличивается, достигает пика к моменту овуляции. Когда созревшая яйцеклетка выходит из фолликула, уровень ФСГ падает под действием эстрогена.

У мужчин, в отличие от женщин, уровень гормона стабилен при условии, что человек здоров. Но возможно сезонное колебание ФСГ в крови. Он повышается в летний период.

У женщин репродуктивного возраста нормальный уровень фолликулостимулирующего гормона составляет:

У мужчин уровень гормона зависит от возраста и фертильности:

Причины повышенного ФСГ

Небольшое повышение фолликулостимулирующего гормона может быть абсолютно нормальным процессом. А вот постоянный гормональный дисбаланс нарушает всю работу организма, как мужчин, так и женщин. Если анализы показывают, что этот гормон превышает норму, следует выяснить причину и незамедлительно начинать ее лечить. Среди причин повышения ФСГ выделяют общие для обоих полов и характерные для мужчин и для женщин.

Основными причинами повышения ФСГ у мужчин и женщин являются:

Помимо этого женскими причинами повышения ФСГ являются:

У мужчин причинами становятся:

Фолликулостимулирующий гормон выполняет важнейшую функцию в женском и мужском организме. Он оказывает влияние на способность воспроизводить потомство (фертильность). Последствиями постоянно повышенного ФСГ являются раннее половое созревание или, наоборот, его задержка, бесплодие, снижение полового влечения, понижение потенции у мужчин, а у женщин невозможность забеременеть даже при проведении искусственного оплодотворения и частые выкидыши.

При повышенном ФСГ необходимо пройти полное обследования для выявления причины. Он не повышается просто так, иногда этому процессу способствует наличие серьезных патологий. И чем раньше они будут обнаружены, тем легче и быстрей пройдет лечение и все вернется в норму.

Обратиться к врачу для определения уровня ФСГ необходимо при наличии следующей симптоматики:

Для исследования берется образец крови из вены. По результатам назначается дальнейшее лечение. Иногда привести уровень гормона в норму помогает отказ от вредных привычек, налаживание системы правильного питания и режима дня. В других случаях требуется более детальное обследование с целью выявления и устранения причины повышения ФСГ.

Фолликулостимулирующий гормон необходим для полноценного функционирования репродуктивной системы мужчин и женщин. Если отмечается его повышение в крови, то необходимо срочно обследоваться и начинать лечение. В противном случае все процессы, связанные с зачатием, вынашиванием и рождением детей будут нарушены, и обзавестись потомством не удастся.

Источник

Прорыв в лечении бесплодия

Прорыв в лечении бесплодия

Овуляция и дальнейшее оплодотворение возможны при наличии в яичниках женщины абсолютно жизнеспособных фолликулов

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Процент женщин, лишенных радости материнства, с каждым годом возрастает. Среди причин бесплодия всё чаще выделяют первичную недостаточность яичников (ПНЯ). Данная патология заключается в отсутствии фолликулов или нарушении их созревания в ответ на гормональную стимуляцию. Решение проблемы эндокринного бесплодия вследствие синдрома истощения яичников предложили ученые из США и Японии. Им удалось активировать фолликулы яичников в условиях in vitro и имплантировать фрагменты ткани в верхний отдел фаллопиевых труб, что дает женщине шанс стать матерью.

Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Лучшее новостное сообщение».

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Корни проблемы

Яичник — уникальная эндокринная система, в которой ежемесячно возникает новая секреторная структура — граафов фолликул (рис. 1). Он развивается из микроскопического примордиального фолликула, потенциальная функциональность которого и определяет регулярность менструального цикла женщины.

Рисунок 1. Фолликулы яичников

Функция яичников регулируется двумя гормонами гипофиза: фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ) и лютеинизирующим гормоном (ЛГ) (рис. 2). В свою очередь, яичники продуцируют гормоны, регулирующие секрецию ФСГ и ЛГ по принципу отрицательной обратной связи: эстрогены, ингибины и прогестерон [1].

Рисунок 2. ФСГ стимулирует рост и созревание фолликула в яичнике. ЛГ стимулирует выход созревшей яйцеклетки из фолликула (овуляцию).

При недостаточности функции яичников для поддержания снижающейся концентрации яичниковых гормонов происходит резкое повышение секреции гонадотропинов. За их выработку отвечает гипоталамус (рис. 3).

Рисунок 3. Связь функционирования яичников с эндокринной системой

Причины, приводящие к развитию первичной недостаточности яичников (ПНЯ), весьма гетерогенны: генетические, ферментативные, аутоиммунные, инфекционно-токсические, психогенные. Кроме того, в эту группу относят и дефекты в структуре гонадотропинов. В последние годы большое внимание исследователей уделяется молекулярно-генетическим аспектам этой патологии яичников, поскольку выявлен определенный набор генов, который может отвечать за развитие ПНЯ.

Стоит отметить, что термин «первичная недостаточность яичников» в настоящее время применяется для определения состояния, которое ранее называли «преждевременной менопаузой». Ключевое различие заключается в том, что термин «ПНЯ», предложенный еще в 1942 году, характеризует нарушение функции яичников в динамике, а не конечное состояние, что наблюдается при менопаузе [1].

Диагностика

Яичниковая недостаточность диагностируется по повышенному уровню ФСГ и ЛГ в крови при сниженном уровне эстрогенов. Самый чувствительный гормон — ФСГ; он является самым ранним маркером преждевременного старения яичников. При двукратном превышении уровня ФСГ (20 Ед/л) наступление и благополучный исход беременности маловероятны.

Клинические характеристики состояния: аменорея (отсутствие менструации) ≥4 месяцев у женщин моложе 40 лет, бесплодие и повышение уровня ФСГ до менопаузальных значений (дважды с промежутком не менее 1 месяца).

Частота спонтанной недостаточности яичников у женщин с хромосомным набором 46 ХХ составляет около 1%; при этом эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного нарушения с возрастом. Так, у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10000, а в возрасте от 30 до 40 — 1:1000.

Что происходит на гормональном уровне

Один из половых гормонов — 17β-эстрадиол (рис. 4), который играет важную роль в выполнении репродуктивной функции женщины, — вырабатывается преимущественно в яичниках из мужских половых гормонов — андростендиона и тестостерона [2]; небольшое количество этого гормона также вырабатывается надпочечниками. В процессе угасания функций яичников количество растущих фолликулов в них уменьшается, что приводит к значительному понижению выработки 17β-эстрадиола. Поэтому у женщин с так называемым синдромом истощения яичников наблюдается нехватка этого гормона, которая частично компенсируется большей выработкой 17β-эстрадиола в надпочечниках. Так как менструации становятся нерегулярными, уровень 17β-эстрадиола начинает колебаться, и с прекращением менструаций резко понижается, что приводит к повышению фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).

Рисунок 4. β-эстрадиол (кристаллы). Поляризация LM X100.

Механизм активации незрелых фолликулов

Для женщин, страдающих бесплодием по причине рассмотренного заболевания, существует единственная возможность материнства — имплантация оплодотворенной донорской яйцеклетки. Однако группа специалистов из Стэнфордского университета (США) и Медицинского факультета Университета им. Святой Марианны (Япония) предложили альтернативу — метод, позволяющий исключить известные хирургические вмешательства для стимуляции овуляции, такие как клиновидная резекция яичников или лазерное сверление. Врачи удалили яичники у участниц исследования, поделили их на несколько частей, а затем воздействовали на фрагменты яичников препаратами, стимулирующими рост. Спустя несколько дней некоторые из фрагментов ткани были имплантированы в фаллопиевы трубы женщин. Затем специалисты наблюдали за развитием фолликулов. У некоторых участниц исследования сформировались зрелые яйцеклетки, что позволило провести им стандартную процедуру экстракорпорального оплодотворения (ЭКО [3]). Результаты исследования опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences [4].

Важно отметить, что возможность провести подобное лечение возникла благодаря изучению сигнального клеточного пути под названием Hippo [5], который представляет собой один из ключевых компонентов регуляции таких важных процессов, как контактное ингибирование роста клеток и связанного с ним контроля размера внутренних органов [6]. Первоначально белковый комплекс Hippo был открыт у дрозофил. Мухи, у которых его функционирование было нарушено, буквально увеличивались в размерах (из-за чего регулятор и получил своё название: «Hippo» происходит от слова «гиппопотам»). Затем его обнаружили и у млекопитающих.

Ключевым компонентом пути Hippo является киназа Yap (Yes-activated protein), которая в активном состоянии способна связывать ряд факторов транскрипции, таких как p73, p53-binding protein-2 (p53BP2), RUNX2, SMAD7, ERBB4, PEBP2а и TEAD/ТЕF [7]. Регуляция активности YAP осуществляется в основном за счет ингибирующего действия киназ LATS1 и 2 (large tumor supressor-1 и −2). Они, в свою очередь, активируются киназами МSТ1 и МSТ2 (mammalian sterile-20-like kinases). Для полной активации LATS и МSТ необходимо также, чтобы они были связаны с адапторными белками WW45 и МОB1, соответственно. Вышеописанная часть сигнального пути Hippo является высококонсервативной у млекопитающих, в то время как сигналы активации или ингибирования LATS и МSТ могут быть достаточно разнообразными. В общих чертах сигнальный путь Hippo представлен на рис. 5.

Рисунок 5. Схематичное изображение работы сигнального белкового регулятора Hippo

Развитие эмбриона, деление эмбриональных клеток и рост тканей и органов эволюционно контролируются работой различных регуляторов. По словам одного из авторов исследования Арона Сюэ (Aaron Hsueh) — акушера-гинеколога из Стэнфордского Университета в Калифорнии — у женщин с синдромом истощения яичников наблюдается повышенная активность регулятора Hippo [8]. Другими словами, он блокирует созревание практически всех фолликулов яичника, что минимизирует возможность наступления овуляции и дальнейшего оплодотворения.

Ученые нарушили работу сигнального пути Hippo в удаленных яичниках и, таким образом, предотвратили преждевременную остановку развития фолликулов. Далее специалисты стимулировали активность другого сигнального пути, называемого Akt, что способствовало ускорению роста фолликулов [9], [10].

Клинические исследования проводились сначала на лабораторных животных. На следующем этапе в эксперименте согласились принять участие 27 женщин, страдающих от первичной дисфункции яичников. В ходе исследования выяснилось, что у некоторых женщин в яичниках не было фолликулов. В яичниках 13 пациенток обнаружили незрелые фолликулы; из них у восьми женщин применение нового метода лечения способствовало росту жизнеспособных фолликулов. Для 14 женщин лечение оказалось неэффективным.

В результате зрелые яйцеклетки были получены у пяти женщин и использованы для ЭКО. Одна из пациенток в возрасте 29 лет во время курса лечения на 37 неделе беременности родила ребенка весом 3,3 кг (рис. 6). Научная группа надеется, что эффективность нового метода лечения достигнет 30%. И, более того, по их словам, этот метод может также помочь женщинам, перенесшим лучевую или химиотерапию, и пациенткам в возрасте лет с нерегулярным менструальным циклом [11].

Рисунок 6. Казухиро Кавамура (Kazuhiro Kawamura) — один из ученых, участвовавший в исследовании — держит на руках новорожденного мальчика, которого родила первоначально бесплодная женщина

Мнения и прогнозы

По мнению Марчелле Цедарса (Marcelle Cedars) — специалиста в области репродуктивной онкологии из Университета Калифорнии в Сан-Франциско — исследователи поторопились апробировать новый метод лечения бесплодия на человеке: «Ученые продемонстрировали рождение здорового потомства при проведении предварительных исследований на мышах, но не было получено доказательств роста, развития и/или плодовитости этого поколения» [12].

Авторы исследования полагают, что метод подходит бесплодным женщинам среднего возраста, а также тем, кому диагностировали первичную недостаточность яичников, вследствие которой в более чем 50% случаев беременность не наступает. Однако не все эксперты разделяют их оптимизм. Руководитель врачебной группы, изучающей оплодотворение, из Университета Южной Калифорнии Ричард Паульсон (Richard Paulson) убежден, что ключевое условие эффективности разработанного механизма лабораторной «активации» фолликула — наличие в нем здоровой яйцеклетки. Кроме того, Паульсон заостряет внимание на том, что неразумно сопоставлять результаты лечения женщины в возрасте 29 лет с результатами лечения женщины в 40 лет, поскольку гормональная стимуляция роста и развития фолликулов в разные возрастные периоды происходит с различной интенсивностью.

Рассмотренный консервативный метод стимуляции овуляции путем блокировки сигнального пути Hippo в отдельных фрагментах ткани яичников может быть полезен женщинам, больным раком или проходящим процедуры стерилизации. Но все же главное достижение ученых — это рождение ребенка у женщины, которая без их участия никогда не смогла бы стать матерью.

Источник