скрининг гипергомоцистеинемии что это

Гипергомоцистеинемия

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. В случае появления избытка гомоцистеина в организме он накапливается в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов. Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск тромбозов. Высокие уровни гомоцистеина вызывают «окислительный стресс», усиливают агрегацию тромбоцитов и вызывают активацию коагуляционного каскада, ведут к нарушению эндотелий зависимой вазодилятации и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Таким образом, гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы регуляции сосудистого тонуса, обмен липидов и коагуляционный каскад, развитию разнообразных заболеваний сосудов.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

Потребление больших количеств кофе (более 6 чашек в день) является одним из факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови.

Повышенную склонность к гипергомоцистеинемии имеют курящие.

Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижения уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств (метотрексат, противосудорожные препараты, закись азота, метформин, антагонисты Н2-рецепторов, эуфиллин).

Неблагоприятное влияние может оказывать прием гормональных контрацептивов. Однако эти данные подтверждают не все исследователи.

Повышению уровня гомоцистеина способствуют некоторые сопутствующие заболевания (почечная недостаточность, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы).

Заболевания, связанные с гипергомоцистеинемией

Сердечно-сосудистые заболевания

До настоящего времени патология сердечно-сосудистой системы остается основной причиной заболеваемости и смертности среди населения во всем мире. Гомоцистеин является независимым маркером высокой смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, сравнимым с гиперхолестеринемией и высоким артериальным давлением.

Исследования, проведенные на огромных когортах в десятки тысяч лиц, убедительно демонстрируют роль повышенного уровня гомоцистеина как независимого фактора риска развития атеросклероза, его тромботических осложнений, ишемической болезни сердца, инсультов, ишемических заболеваний сосудов нижних конечностей, венознах тромбозов, развитие рестенозов артерий после ангиопластики. Более того, многими исследованиями показано и уменьшение риска соответствующих заболеваний или осложнений при применении терапии, снижающей уровень гомоцистеина.

Патология беременности

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза) с развитием тяжелых, часто неуправляемых состояний, иногда требующих досрочного родоразрешения. Рождение незрелого недоношенного ребенка в этих случаях сопровождается высокой детской летальностью и частыми неонатальными осложнениями.

Гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином). При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови необходимо проведение тестов, позволяющих обнаружить другие факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений.

Исследование на содержание гомоцистеина может проводиться в качестве скрининга у практически здоровых лиц для выявления группы повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и проведения профилактических мероприятий по снижению этого риски.

Анализ на гомоцистеин полезен при сахарном диабете с его склонностью к сосудистым осложнениям.

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистемии при беременности, рекомендуется проверить уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности.

В обязательном порядке следует определять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специальноподобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12, В1).

Так как витаминно-дефицитное состояние часто связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило, начинается внутримышечного введения витаминов группы В. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5-15 мкмоль/л) назначают поддерживающие дозы витаминов per os.

Такое лечение характеризуется отсутствием побочных эффектов, а кроме того, оно несравнимо более дешево, чем фармакотерапия таких факторов риска как гипертония и гиперлипидемия.

Источник

Гомоцистеин в акушерской патологии.

Введение

Гомоцистеин является продуктом превращения метионина, одной из восьми незаменимых аминокислот. Из гомоцистеина в дальнейшем может образовываться другая аминокислота, цистеин, не входящая в число незаменимых аминокислот.

Избыток накапливающегося в организме гомоцистеина может обратно превращаться в метионин. Кофакторами ферментов метаболических путей метионина в организме выступают витамины, самыми важными из которых являются фолиевая кислота, пиридоксин (витамин B6), цианокобаламин (витамин B12) и рибофлавин (витамин B1).

Гомоцистеин не является структурным элементом белков, а потому не поступает в организм с пищей. В физиологических условиях единственным источником гомоцистеина в организме является превращение метионина.

Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку. Для защиты клетки от повреждающего действия гомоцистеина существуют специальные механизмы выведения его из клетки в кровь. Поэтому, в случае появления избытка гомоцистеина в организме, он начинает накапливаться в крови, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов.

Для превращения избытка гомоцистеина в метионин нужны высокие концентрации активной формы фолиевой кислоты (5-метилтетрагидрофолата). Основным ферментом, обеспечивающим превращение фолиевой кислоты в ее активную форму, является 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктаза (MTHFR). Снижение активности этого фермента — одна из важных причин накопления гомоцистеина в организме. (рис. 1)

История вопроса

В 1932 г. De Vigneaud открыл гомоцистеин как продукт деметилирования метионина. Через несколько лет был открыт и второй путь метаболизма гомоцистеина — транссульфурация. В 1962 г. был открыт синдром гомоцитеинурии (гомоцистеин в моче), связанный с дефицитом фермента цистатионин синтазы. При данном заболевании отмечаются умственная отсталость, деформации костей, смещение хрусталика, прогрессирующие сердечно-сосудистые заболевания и очень высокая частота тромбоэмболии. Kilmer McCully углубленно изучал больных с высокими уровнями гомоцистеина в крови и обнаружил связь гипергомоцистеинемии с развитием тяжелых сосудистых заболеваний. Эти исследования послужили основой предложенной им в 1975 г. гомоцистеиновой теории атеросклероза. Он был убежден, что существует связь между уровнем гомоцистеина, витаминной недостаточностью и заболеваниями сердца.

Исследования последних 15 лет подтвердили и углубили гомоцистеиновую теорию развития сосудистых нарушений. Ежегодно появляются десятки публикаций, посвященных разным сторонам этой проблемы. Однако, к сожалению, в настоящее время только немногие лаборатории могут определять уровень гомоцистеина в крови.

Причины повышения уровня гомоцистеина в крови

В течение жизни уровень гомоцистеина в крови постепенно повышается. До периода полового созревания уровни гомоцистеина у мальчиков и девочек примерно одинаковы (около 5 мкмоль/л). В период полового созревание уровень гомоцистеина повышается до 6-7 мкмоль/л, у мальчиков это повышение более выражено, чем у девочек.

У взрослых уровень гомоцистеина колеблется в районе 10-11 мкмоль/мл, у мужчин этот показатель обычно выше, чем у женщин. С возрастом уровень гомоцистеина постепенно возрастает, причем у женщин скорость этого нарастание выше, чем у мужчин. Постепенное нарастание уровня гомоцистеина с возрастом объясняют снижением функции почек, а более высокие уровни гомоцистеина у мужчин — большей мышечной массой.

Во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, и затем остается относительно стабильным. Нормальные уровни гомоцистеина восстанавливаются через 2-4 дня после родов. Считается, что снижение уровня гомоцистеина при беременности благоприятстствует плацентарному кровообращению. Уровень гомоцистеина в крови обратно пропорционален массе плода и новорожденного.

Уровень гомоцистеина в крови может повышаться по многим причинам. Одним из факторов является повышенное поступление метионина с пищей. Поэтому во время беременности дополнительное назначение метионина в таблетках, до сих пор практикуемое некоторыми врачами, следует проводить с осторожностью и под контролем уровня гомоцистеина. Самыми частыми причинами повышения уровня гомоцистеина являются витаминодефицитные состояния. Особенно чувствителен организм к недостатку фолиевой кислоты и витаминов B6, B12 и B1. Предполагается, что повышенную склонность к гипергомоцистеинемиии имеют курящие. Потребление больших количеств кофе является одним из самых мощных факторов, способствующих повышению уровня гомоцистеина в крови. У лиц, выпивающих более 6 чашек кофе в день, уровень гомоцистеина на 2-3 мкмоль/л выше, чем у не пьющих кофе. Предполагается, что негативное действие кофеина на уровень гомоцистеина связано с изменением функции почек. Уровень гомоцистеина часто повышается при сидячем образе жизни. Умеренные физические нагрузки способствуют снижению уровня гомоцистеина при гипергомоцистеинемии. Потребление небольших количеств алкоголя может снижать уровень гомоцистеина, а большие количества спиртного способствуют росту гомоцистеина в крови.

На уровень гомоцистеина влияет прием целого ряда лекарств. Механизм их действия может быть связан с влиянием на действие витаминов, на продукцию гомоцистеина, на функцию почек, и на уровень гормонов. Особенное значение имеют метотрексат (антагонист фолиевой кислоты, часто применяется для лечения псориаза), противосудорожные препараты (фенитоин и др., опустошают запасы фолиевой кислоты в печени), закись азота (препарат, использующийся при наркозе и при обезболивании родов, инактивирует витамин B12), метформин (препарат, использующийся для лечения сахарного диабета и синдрома поликистозных яичников) и антагонисты H2-рецепторов (влияют на всасывание витамина B12), эуфиллин (подавляет активность витамина B6, часто применяется в акушерских стационарах для лечения гестозов). На уровень гомоцистеина может неблагоприятно влиять прием гормональных контрацептивов, но это бывает не всегда.

Еще одним фактором, способствующим повышению уровня гомоцистеина, являются некоторые сопутствующие заболевания. Самыми важными из них являются витаминодефицитные состояния и почечная недостаточность. Заболевания щитовидной железы, сахарный диабет, псориаз и лейкозы могут способствовать значительному росту уровня гомоцистеина в крови.

Одной из главных причин витаминодефицитных состояний, приводящих к гипергомоцистеинемии, являются заболевания желудочно-кишечного тракта, соопровождающиеся нарушением всасывания витаминов (синдром мальабсорбции). Это объясняет более высокую частоту сосудистых осложнений при наличии хронических заболеваний ЖКТ, а также то, что при B12-витаминодефиците частой причиной смерти служит не анемия, а инсульты и инфаркты.

Одним из важных факторов, способствующих росту гомоцистеина в крови является наследственная предрасположенность. Наиболее изученным является дефект фермента 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR). MTHFR обеспечивает превращение 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метил-тетрагидрофолат, являющийся главной циркулирующей в организме формой фолиевой кислоты. В свою очередь, фолиевая кислота используется во многих биохимических путях, включая метилирование гомоцистеина и других веществ и синтез нуклеотидов. Ген MTHFR находится на первой хромосоме в локусе 1p36.3. Существует несколько аллельных вариантов этого фермента, вызывающих тяжелую недостаточность MTHFR, но большинство из этих вариантов очень редки. Практическое значение имеют два аллеля: термолабильный аллель C677T и аллель A1298C (иногда обозначается как C1298A). Аллель С677Т является результатом точечной мутации, при которой в позиции 677 аланин заменен на валин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген). В настоящее время ДНК-диагностика мутации C677T проводится в некоторых медицинских центрах Москвы. Особенности данной мутации представлены на рис. 2.

Рис. 2 C677T-полиморфизм 5,10 метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR) влияет на распределение соединений фолиевой кислоты (выделены зеленым цветом), используемых для синтеза ДНК и РНК, и 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для реметилирования гомоцистеина (Hсy), а значит — для синтеза белка. Секторная диаграмма показывает распределение генотипов, типичное для европейских популяций, а размеры стрелок показывают относительную ферментную активность MTHFR.
Сокращения: AdoMet, S-аденозилметионин; CHOTHF, формилтетрагидрофолат; CHTHF, метенилтетрагидрофолат; CH2THF, 5,10-метилентетрагидрофолат; CH3DNA, метилированная ДНК; CH3THF, 5-метилтетрагидрофолат; DHF, дигидрофолат; dTMP, диокситимидин-5’-монофосфат;dUMP, деоксиуридин-5’-монофосфат; FAD, флавинадениндинуклеотид; Hcy, гомоцистеин; Met, метионин; THF, тетрагидрофолат; protein, белок; DNA, ДНК; RNA, РНК; purines, пуриновые основания. CC и TT — гомозиготные генотипы, CT — гетерозиготный генотип.
При снижении активности фермента, 5-метилтетрагидрофолата может не хватать для эффективного перевода гомоцистеина в метионин, и гомоцистеин начинает накапливаться в организме.

Таблица 1. Частые причины различных степеней гипергомоцистеинемии

1 Данные о причинах гомоцистеинемии и ее частоте даны на основании европейских исследований. Эти данные могут значительно варьировать в разных популяциях. По нашим данным, частота умеренной гипергомоцистеинемии в Москве значительно превышает среднеевропейские цифры. Умеренное повышение гомоцистеина у москвичек часто определяется даже на фоне приема больших доз витаминов, что может быть связано с высокой частотой нарушений усвоения витаминов в желудке и кишечнике.
Сокращения: CBS — цистатионин-бета-синтаза

Гипергомоцистеинемия и патология беременности

Гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), что значительно повышает риск развития тромбозов. Не все детали механизма патологического действия гипергомоцистеинемии до конца изучены, но многое уже известно.

Тромбогенное действие гомоцистеина может быть связано с повреждением клеток эндотелия, неспецифическим ингибированием синтеза простациклина, активацией фактора V, торможением активации протеина C, даун-регуляцией экспрессии тромбомодулина, блокадой связывания тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками. Кроме того, высокие уровни гомоцистеина усиливают агрегацию тромбоцитов вследствие снижения синтеза эндотелием релаксирующего фактора и NO, индукции тканевого фактора и стимуляции пролиферации гладкомышечных клеток.

Микротромбообразование и нарушения микроциркуляции приводят к целому ряду акушерских осложнений. Нарушение плацентации и фетоплацентарного кровообращения могут быть причиной репродуктивной недостаточности: невынашивания беременности и бесплодия в результате дефектов имплантации зародыша. На более поздних стадиях беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности и хронической внутриутробной гипоксии плода. Это приводит к рождению детей с низкой массой тела и снижению функциональных резервов всех жизнеобеспечивающих систем новорожденного и развития целого ряда осложнений периода новорожденности.

Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего токсикоза (гестоза): нефропатии, преэкламсии и экламсии. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие тяжелых, часто неуправляемых состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности по медицинским показаниям. Рождение незрелого недоношенного ребенка в таких случаях сопровождается высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений.

Гипергомоцистеинемия может быть не только причиной, но и спутником акушерских осложнений. Предполагается, что в некоторых случаях проблемы могут быть связаны не только с высоким уровнем гомоцистеина, но и с теми состояниями, которые являются причиной развития гипергомоцистеинемии (витаминодефицитные состояния, сопутствующие заболевания и т. д.)

Следует помнить, что гипергомоцистеинемия может сопровождаться развитием вторичных аутоиммунных реакций и в настоящее время рассматривается как одна из причин антифосфолипидного синдрома. Аутоиммунные факторы могут мешать нормальному развитию беременности и после устранения высокого уровня гомоцистеина.

Диагностика гипергомоцистеинемии

Для диагностики гипергомоцистеинемии проводится определение уровня гомоцистеина в крови. Для дифференциальной диагностики различных форм гомоцистеинемии иногда используются нагрузочные пробы с метионином (определение уровня гомоцистеина натощак и после нагрузки метионином).

Для выяснения причин гипергомоцистеинемии проводится ДНК-диагностика наследственных дефектов ферментов, участвующих в обмене метионина и фолиевой кислоты, в частности, MTHFR, и определение уровня витаминов B6, B12, B1 и фолиевой кислоты в крови.

При обнаружении высокого уровня гомоцистеина в крови рекомендуется проведение тестов, позволяющих исключить дополнительные факторы риска развития сосудистых и акушерских осложнений. Мы рекомендуем проведение гемостазиограммы, анализа крови на волчаночный антикоагулянт, анализа на антифосфолипидные и анти-ДНК-антитела, антитела к щитовидной железе, антитела к фактору роста нервов и анализ крови на наследственные дефекты гемостаза (лейденскую мутацию и наследственные дефекты протромбина). По показаниям могут быть назначены и другие анализы.

Показания к анализу крови на гомоцистеин

Учитывая серьезность возможных последствий гипергомоцистеинемии, Центр иммунологии и репродукции рекомендует проверять уровень гомоцистеина всем женщинам, готовящимся к беременности. В обязательном порядке следует проверять уровень гомоцистеина у пациенток с бывшими ранее акушерскими осложнениями и у женщин, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в возрасте до 45-50 лет.

Лечение гипергомоцистеинемии

При обнаружении гипергомоцистеинемии проводится специально подобранная терапия высокими дозами фолиевой кислоты и витаминов группы B (В6, B12, B1). Учитывая то, что во многих случаях витаминодефицитное состояние бывает связано с нарушением всасывания витаминов в желудочно-кишечном тракте, лечение, как правило начинают с внутримышечного введения витаминов группы B. После снижения уровня гомоцистеина до нормы (5—15 мкг/мл) назначаются поддерживающие дозы витаминов per os.

Во время беременности может быть показано проведение антиагрегантной терапии (малые дозы аспирина, выступающего в данном случае в качестве своеобразного витамина беременности, малых доз препаратов гепаринового ряда). При наличии антифосфолипидного синдрома может быть назначено дополнительное лечение.

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка.

Источник

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия — патологическое состояние, которое сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Эта аминокислота является продуктом метаболизма метионина — незаменимой аминокислоты, которая не образуется в организме и должна поступать извне. Реакция может протекать в обоих направлениях, её регулируют специфические ферменты и кофакторы (витамины группы В).

Причины гипергомоцистеинемии

Повышение уровня гомоцистеина может быть обусловлено такими факторами:

Кроме того, уровень гомоцистеина может повышаться у пожилых людей, но о гипергомоцистеинемии говорят тогда, когда показатели аминокислоты в крови превышают 100 мкмоль/л.

Чем опасно заболевание?

Основная опасность гипергомоцистеинемии заключается в повышении риска возникновения сосудистой патологии. При отклонении концентрации гомоцистеина от значений нормы он оказывает повреждающее действие на внутреннюю стенку артерий. В этих поврежденных участках начинает откладываться холестерин, постепенно образуя атеросклеротические бляшки. В результате развивается атеросклероз, повышается вероятность образования тромбов.

Особую группу риска составляют беременные женщины. При повышении показателей гомоцистеина у них отмечается нарушение фетоплацентарного кровообращения с развитием таких осложнений, как невынашивание беременности, имплантация зародыша с последующим бесплодием, гипоксия плода, гестоз.

Гипергомоцистеинемия может усугублять течение сахарного диабета второго типа. Это эндокринное заболевание характеризуется снижением чувствительности клеток к инсулину с развитием гипергликемии и сопутствующих осложнений. Повышение уровня гомоцистеина у таких пациентов ускоряет патологические изменения со стороны сосудов и приводит к быстрому развитию диабетической ретинопатии, нефропатии, нейропатии.

Существует научная гипотеза о том, что гипергомоцистеинемия может быть связана с развитием сахарного диабета, однако это утверждение достоверно не подтверждено.

Методы диагностики гипергомоцистеинемии

Большая часть гомоцистеина связана с белками плазмы крови, и лишь незначительная его доля является свободной. По этой причине определить умеренное повышение раньше было очень сложно. Сегодня существуют высокоточные и чувствительные методы диагностики, которые позволяют облегчить диагностику гипергомоцистеинемии. К ним относятся масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография, иммуноферментный анализ.

Для того чтобы выявить причину гипергомоцистеинемии, могут назначаться дополнительные методы исследований — например, определение уровня витаминов группы В, включая фолиевую кислоту в крови. Установление роли генетических факторов осуществляется с помощью соответствующих методик, которые помогают выявить мутации в генах, участвующих в процессах превращения гомоцистеина. Такое исследование можно выполнить в медико-генетическом центре «Геномед».

Лечение гипергомоцистеинемии

С целью снижения уровня гомоцистеина пациентам назначаются препараты фолиевой кислоты, а также витамины В1, В6 и В12 в таблетированной или инъекционной форме. Начальные этапы лечения гипергомоцистеинемии проводятся большими дозами, а при возврате показателей в границы нормы переходят на поддерживающую терапию.

При назначении лечения пациентам с сахарным диабетом 2 типа врач должен помнить, что метформин, который является основным лекарственным препаратом, может значительно снижать сывороточную концентрацию витамина В12 и фолиевой кислоты. Уровень витаминов при гипергомоцистеинемии должен постоянно контролироваться и корректироваться до терапевтических концентраций.

Источник