синдром жубера что это такое
Синдром Жубера
Синдром Жубера и характерные нейрорадиологические симптомы при данном заболевании.
Синдром Жубер (Joubert syndrome) – редкое на следственное заболевание, характеризующиеся тремя основными признаками: аномалией мозжечка и ствола головного мозга, называемой симптом «коренного зуба», гипотонией и задержкой развития. Другие клинические проявления могут включать эпизодическое тахипноэ или апноэ и/или атипичные движения глаз, дистрофию сетчатки, заболевания почек, колобомы, затылочное энцефалоцеле, фиброз печени, полидактилию, гамартомы полости рта и патологию эндокринной системы.
Нейрорадиологические признаки синдрома Жуберта весьма специфичны и проявляются двумя симптомами: симптом летучей мыши и симптом коренного зуба.
Симптом летучей мыши
На сагиттальных срезах почти всегда отмечается отсутствие червя мозжечка, хотя верхняя его часть (разделенная срединной расщелиной) в ряде случаев присутствует. Своеобразная парциальная гипогенезия червя приводит к появлению специфических формообразующих феноменов IV желудочка: его нижняя часть приобретает треугольноподобную форму, а верхняя благодаря частичной сохранности расщепленного червя — форму «летучей мыши». В нижних отделах задней черепной ямки — ниже гипопластичного червя церебеллярные гемисферы примыкают друг к другу по срединной линии. Верхние мозжечковые ножки не пересекаются в задних отделах среднего мозга и могут быть легко идентифицированы на фоне окружающей их спинномозговой жидкости, будучи позиционированы между средним мозгом и мозжечком. Мост уменьшен в переднезаднем размере (возможно, ввиду отсутствия перекреста пирамид).
Симптом коренного зуба
На аксиальных срезах дисплазия роста и верхних мозжечковых ножек создает неповторимый по форме феномен «моляра» — действительно, гипопластичные и своеобразно сформированные структуры моста в аксиальной проекции напоминают коренной зуб. Понтинно-церебеллярная дисплазия нечасто сочетается с супратенториальными аномалиями, однако имеются сообщения о сочетании ее с кортикальными дисплазиями и нейронными гетеротопиями.
Синдром жубера что это такое
Синдром Жубера может наследоваться по аутосомно-рецессивному или Х-сцепленному механизму. Этот синдром представляет собою комбинацию когнитивных нарушений, атаксии, тахипноэ, симптомов поражения почек, глазодвигательных нарушений и, часто, дегенерации сетчатки.
Гипоплазия червя мозжечка — патогномоничный симптом, выявляемый при МРТ, известный под названием «симптом коренного зуба». Такие мальформации среднего мозга — ромбовидного мозга могут сопровождаться другими различными аномалиями, вследствие чего возник термин синдром Жубера с сопутствующими аномалиями (Joubert’s syndrome and associated disorders, JSAD).
Изменения почек включают в себя кистозную дисплазию, вызванную образованием множественных кист различного размера, или нефронофтиз. Более чем у 30% пациентов с синдромом Жубера развивается почечная недостаточность. Фиброз печени развивается у 10% пациентов. Скелетные аномалии встречаются реже и включают в себя полидактилию и конусообразные эпифизы. Могут отмечаться различные глазные аномалии, в том числе глазодвигательные нарушения, нистагм и глазная моторная апраксия (дефект инициации саккад).
Изредка наблюдаются колобомы. У трети пациентов развивается пигментный ретинит, сопровождающийся рано дебютирующей (симулирующей врожденный амавроз Лебера) или поздно дебютирующей ночной слепотой. При синдроме Жубера с сопутствующими аномалиями (JSAD) идентифицированы мутации десяти генов: INPP5E, АНН, NPHP1, CEP290/NPHP6, MKS3, RPGRIP1L, ARL13B, CC2D2A, ТМЕМ216 и OFD1 (оро-фацио-дигитальный синдром 1 типа).
Фенотип пигментного ретинита варьирует в зависимости от мутантного гена. У восьмидесяти процентов пациентов с мутациями АНI1 заболевание проявляется дистрофией сетчатки и почечной дистрофией с NPH-ассоциированным поражением почек, но дефекты печени отсутствуют. Пигментный ретинит наблюдался в одной семье из двух, в которых были выявлены мутации ARL13В.
Мутантный CC2D2A выявлен у пациентов с синдромом Жубера с сопутствующими аномалиями (JSAD) как с пигментным ретинитом, так и без такового. Одна и та же мутация ТМЕМ216 была идентифицирована в восьми семьях с синдромом Жубера и сопутствующими аномалиями (JSAD); у них заболевание проявлялось задержкой психомоторного развития и, часто, ретинопатией.
Синдром Жубера.
Ребенок с синдромом Жубера — носитель мутации гена NPHP6/CEP290;
на МРТ определяется симптом «коренного зуба».
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Синдром жубера что это такое
Синдром Жубера — генетически детерминированное заболевание, представляющее собой семейную агенезию червя мозжечка, в сочетании с другими признаками, такими как эпизодическое гиперпноэ, патологические движения глаз, атаксия и умственная отсталость (Cantani et al., 1990, Saraiva и Baraitser, 1992). Синдром клинически и генетически гетерогенен для минимум трех различных типов (Valente et al., 2005). Также могут присутствовать лицевая асимметрия, ретинальные аномалии (King et al., 1984), хороидоретинальные колобомы (Lindhout et al., 1980), полидактилия и различная почечная патология.
Среди респираторных нарушений выделяют одышку, чередующуюся с длинными паузами, которые не сопровождаются изменениями газового состава в крови (Edwards et al., 1988). В неонатальном периоде возможны заметные расстройства дыхания с возможностью раннего диагноза, если исключены метаболические заболевания, но в почти половине случаев они могут и отсутствовать (Kendall et al., 1990). Во многих случаях имеется низкая или заметно ослабленная электроретинограмма. Ультрасонография может показать кисты в почках (King et al., 1984). Нейровизуализационная картина характерна так называемыми признаками «молярных зубов», возникающими в результате утолщения и горизонтальной ориентации верхних мозжечковых ножек и выбухания межножковой ямки. Проявление варьирует даже в пределах одного родства.
Некоторые пациенты имеют типичные узкие расщелины, расширяющиеся сагиттально от четвертого желудочка к большой цистерне, тогда как у других имеются большие скопления, которые могут имитировать мальформацию Данди-Уолкера (Altman et al, 1992). Червь мозжечка диспластичный, мозжечковые ножки маленькие и верхние ножки расположены почти под прямым углом к стволу. Дно четвертого желудочка выбухает выгнуто в сторону ствола мозга (Kendall et al., 1990).
Синдром Жубера:
(а) КТ: увеличение переднезадних размеров верхней части четвертого желудочка и характерный вид ствола мозга типа «молярных зубов».
Т2-взвешенная последовательность МРТ: типичная «форма зонтика» четвертого желудочка.
«Рукоятка» зонтика выглядит как белая линия, возникающая в результате противопоставления полушарий мозжечка с отсутствием червя.
(б) Сагиттальная проекция: атрофический вид червя мозжечка с горизонтальным расположением верхних ножек мозжечка.
Генетика синдрома Жубера сложная. В большинстве семей, вероятно, имеет место рецессивный тип наследования, но недавний анализ показал, что за данную патологию могут отвечать по меньшей мере три участка: JBTS1 на хромосоме 9q34.3, JBTS2 на 1p11.2 и JBTS3 на 6q2.3. Был описан только один ген (АНН), кодирующий белок, названный жуберином (Valente et al., 2006). В дополнение к классическим случаям, случаи Жубера-подобного синдрома иногда отмечаются в семьях пациентов с нефронофтизом в результате делеции NPHP1 гена.
В последнее время изучались фенотипические характеристики, связанные с индивидуальными мутациями (Valente et al., 2006). Тип 1 самый распространенный, его фенотип относительно доброкачественный, с аномалиями в пределах ЦНС и сетчатки. В отличие от него, тип 2 связан с очень тяжелыми проявлениями, включая поражение почек, сетчатки и печени, сочетанными мальформациями и дыхательными осложнениями и часто с ранней летальностью. Однако даже в пределах одного родства обнаружена изменчивость, и во многих случаях мутации отсутствовали (Romano et al., 2006), поэтому весьма вероятны гетерогенные патологические изменения.
Симптом молярного зуба является неспецифичным для синдрома Жубера и выявляется при разных состояниях, включая синдромы Декабан-Арима (Kumada et al., 2004), Сениора-Локена, COACH и оро-фациальный тип 6, в отдельных случаях цефалоцеле с кортикальными почечными кистами (Satran et al., 1999, Gleeson et al., 2004), которые определены как Жубера-подобные синдромы, а также при дисплазии покрышки моста, недавно описанной Barth et al. (2007). Основные симптомы синдрома Жубера, особенно дыхательных расстройств, приходятся на дефекты развития ствола мозга (Harmant-Van Rijckevorsel et al., 1983).
Исходы могут быть различными. Как правило, присутствует умственная отсталость, но различной степени выраженности (Hodgkins et al., 2004). В отдельных случаях интеллект сохранен. Обязательны поддерживающая терапия и физиотерапия с соответствующим обучением.
Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 30.11.2018
Синдром Жубер
Синдром Жубер – редкое генетически гетерогенное наследственное заболевание, характеризующееся нарушением формирования мозжечка и структур мозгового ствола с развитием соответствующей неврологической симптоматики. Симптомы данной патологии проявляют значительную вариабельность по своей выраженности, наиболее часто наблюдаются расстройства дыхания, глазодвигательные нарушения и мышечная слабость, возможны нарушения слуха и отставание в интеллектуальном развитии. Диагностика синдрома Жубер производится на основании неврологического осмотра больного, магнитно-резонансной томографии головного мозга, молекулярно-генетических исследований. Специфического лечения на сегодняшний момент не существует, применяют поддерживающие и симптоматические мероприятия.
Общие сведения
Синдром Жубер (Жуберт) – достаточно редкая генетическая патология, которая характеризуется нарушением эмбрионального развития важных структур головного мозга, что приводит к различным неврологическим проблемам. Впервые данное заболевание было описано канадским педиатром Мари Жуберт в 1969 году. Она выявила у четырех детей, чьи родители состояли между собой в кровном родстве, нарушения дыхания, слуха, мышечную слабость и признаки умственной отсталости. С 1977 года подобные нарушения выделили в отдельную нозологическую единицу под названием «синдром Жубер». В дальнейшем врачи-генетики смогли определить значительную генетическую гетерогенность заболевания – на сегодняшний момент известно не менее 20 генов, мутации которых смогли связать с этой патологией. При этом почти в половине случаев синдрома Жубер его молекулярно-генетические механизмы остаются неизвестными. По последним данным, встречаемость этого заболевания составляет примерно 1 случай на 1 млн. новорожденных, механизм передачи аутосомно-рецессивный, мальчики и девочки поражаются с одинаковой частотой. Каких-либо национальных, расовых или региональных особенностей в распределении синдрома Жубер не выявлено.
Причины и классификация синдрома Жубер
По мере изучения синдрома Жубер обнаруживается все больше генов, мутации которых способны приводить к развитию этого заболевания. На сегодняшний день таких генов выявлено почти два десятка, при этом примерно в половине клинических случаев синдрома Жубер определить генетические нарушения не удается, что говорит о роли других, еще не изученных дефектов. Мутации генов, приводящие к этому заболеванию, возникают на различных хромосомах, но всегда наследуются по аутосомно-рецессивному механизму. Также все эти гены объединяет участие в эмбриональном развитии структур головного мозга, именно это обстоятельство служит причиной появления характерной симптоматики синдрома Жубер.
Установлено, что мутации одних генов приводят к развитию заболевания несколько чаще, чем другие. Одним из них является ген AHI1, который располагается на 6-й хромосоме. Согласно данным медицинской статистики, дефекты этого гена становятся причиной 10-12% всех случаев синдрома Жубер. Ген AHI1 кодирует специфический белок, принимающий активное участие в формировании некоторых элементов ствола мозга и сетчатки глаза. Другой распространенной причиной синдрома Жубер считается дефект гена CEP290, локализованного на 12-й хромосоме. Он кодирует последовательность белка, принимающего участие в формировании клеточных центросом и ресничек в различных органах организма (головной мозг, сетчатка глаза, сердце, легкие, почки). Мутации гена CEP290 выявляются примерно у 10% больных синдромом Жубер.
Примерно с такой же частотой (9-10% от всех случаев заболевания) у больных обнаруживаются мутации гена CC2D2A, расположенного на 4-й хромосоме. Помимо синдрома Жубер дефекты данного гена могут приводить к синдрому Меккеля. Кодируемый CC2D2A белок принимает участие в развитии ресничек и элементов цитоскелета клеток, кроме того, он обладает способностью присоединять ионы кальция. Еще одной распространенной формой генетических нарушений при синдроме Жубер являются дефекты гена TMEM67, локализованного на 8-й хромосоме. Как и вышеперечисленные гены, TMEM67 экспрессирует белок, регулирующий формирование центросом и ресничек во многих клетках организма человека.
Кроме того, к синдрому Жубер могут приводить мутации таких генов, как TCTN1 и TCTN2 (12-я хромосома), TMEM138 и TMEM216 (11-я хромосома), TMEM237, TTC21B и NPHP1 (2-я хромосома), ARL13B (5-я хромосома) и целый ряд других. Они встречаются с частотой в несколько процентов от всех случаев заболевания, для многих относительная распространенность неизвестна. Те гены, функции которых удалось установить, также контролируют развитие ресничек, центриолей или цитоскелета, что позволяет считать синдром Жубер проявлением нарушений формирования именно этих структур. Мутации всех вышеперечисленных генов наследуются по аутосомно-рецессивному механизму, однако в последние годы появились указания на возможность сцепленной с полом передачи. Предполагают, что такая форма синдрома Жубер обусловлена мутацией гена OFD1, локализованного на Х-хромосоме.
Симптомы синдрома Жубер
Фенотипические проявления синдрома Жубер в целом сходны при различных генетических разновидностях заболевания. Вместе с тем, имеются незначительные различия. Выраженность симптоматики может значительно различаться даже в пределах одной семьи. В настоящее время достоверно неизвестны причины того, почему тяжесть течения синдрома Жубер отличается у разных больных. В подавляющем большинстве случаев заподозрить наличие заболевания можно в первые дни жизни ребенка – выявляется мышечная гипотония, аномальные движения глаз, часто определяется колобома (дефект оболочек глаза). Характерным признаком синдрома Жубер являются нарушения дыхания – нестабильность ритма (тахипноэ, брадипноэ), возможна остановка дыхания во время сна (ночное апноэ).
По мере роста ребенка отмечается незначительное прогрессирование заболевания – мышечная гипотония перетекает в мозжечковую атаксию, наблюдается отставание в моторном и интеллектуальном развитии. При этом спектр нарушений интеллекта при синдроме Жубер колеблется в очень широких пределах – от нормы до глубокой умственной отсталости. Возможны нарушения слуха (вплоть до нейросенсорной глухоты) и зрения (обусловленные как глазодвигательными аномалиями, так и дистрофией сетчатки). Примерно у половины больных синдромом Жубер развиваются различные аномалии внутренних органов – фиброз печени, поликистоз почек, врожденные пороки сердца. Реже возникает энцефалоцеле (через большое затылочное отверстие или дефекты свода черепа), гидроцефалия, гамартомы полости рта.
Диагностика и лечение синдрома Жубер
Для определения синдрома Жубер применяют следующие диагностические методики: неврологический осмотр больных, магнитно-резонансную томографию головного мозга, дополнительные исследования глаз, слуха и работы внутренних органов. Молекулярно-генетическая диагностика в большинстве современных лабораторий возможна в отношении четырех наиболее распространенных типов заболевания – обусловленных мутациями генов AHI1, CEP290, CC2D2A и TMEM67. При осмотре больных синдромом Жубер определяется мышечная слабость, признаки мозжечковой атаксии и нарушений координации, основные сухожильные рефлексы резко снижены. Практически всегда обнаруживается отставание в моторном развитии, в ряде случаев – различная степень умственной отсталости.
Самым типичным диагностическим признаком синдрома Жубер является наличие так называемого «симптома молярного зуба» – характерные изменения на МРТ головного мозга, внешне похожие на разрез зуба. Это проявление говорит о наличии нарушений формирования стволовых элементов мозга. Также на магнитно-резонансной томографии часто определяется недоразвитие червя мозжечка, гипоплазия мозолистого тела, гидроцефалия, расширение желудочков, энцефалоцеле и другие аномалии развития головного мозга. У взрослых больных синдромом Жубер нередко выявляются признаки поражения внутренних органов – поликистоз почек, фиброз печени, нарушения сердечного ритма. При осмотре у офтальмолога часто обнаруживаются непроизвольные аномальные движения глаз (нистагм), колобома, дистрофия и дегенерация сетчатки.
При помощи методов современной генетики возможна молекулярно-генетическая диагностика синдрома Жубер, который вызывается мутациями генов AHI1, CEP290, CC2D2A и TMEM67. В общей сложности дефекты этих генов обуславливают порядка 40% всех случаев заболевания. По этой причине отрицательный результат генетических анализов не является поводом для гарантированного исключения синдрома Жубер. Вспомогательную роль в определении патологии играет изучение наследственного анамнеза больного с целью подтверждения аутосомно-рецессивной передачи. При помощи прямого автоматического секвенирования можно выявлять носительство патологической формы гена у родственников больного или при отягощенной по этому состоянию наследственности.
Специфического лечения синдрома Жубер не существует, медицинская помощь при этом заболевании сводится к паллиативным и симптоматическим мероприятиям. Для ослабления неврологических симптомов применяют ноотропные средства – их регулярный прием, начатый с раннего возраста, может значительно улучшить прогноз в отношении интеллектуального развития больного. Также при синдроме Жубер используют различные методы физиотерапии, специальные упражнения для улучшения координации движений и уменьшения проявлений атаксии. В раннем возрасте часто необходим контроль дыхания больного во избежание потенциально опасного апноэ.
Прогноз и профилактика синдрома Жубер
Прогноз синдрома Жубер часто неопределенный, поскольку находится в зависимости от выраженности симптомов и тяжести клинического течения заболевания. В самых тяжелых случаях возможен летальный исход еще в раннем детстве из-за нарушений дыхания и неврологических патологий. В большинстве случаев больные доживают до взрослого и даже пожилого возраста, хотя совокупность атаксии, патологий внутренних органов, нарушений зрения и слуха часто приводит к глубокой инвалидизации. Умственное развитие может быть сохранено, но встречаются и различные степени умственной отсталости. Профилактика синдрома Жубер возможна только в качестве пренатальной диагностики заболевания и определения носительства патологической формы гена у лиц с отягощенной наследственностью.
Что такое синдром Жильбера? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Васильева Романа Владимировича, врача общей практики со стажем в 14 лет.
Определение болезни. Причины заболевания
Краткое содержание статьи — в видео:
Синонимы названия болезни: простая семейная холемия, конституциональная или идиопатическая неконъюгированная гипербилирубинемия, негемолитическая семейная желтуха.
По распространённости данное заболевание встречается не менее, чем у 5 % населения, в соотношении мужчин и женщин — 4:1. Впервые заболевание описал французский терапевт Августин Жильбер в 1901 году.
Чаще синдром Жильбера проявляется в период полового созревания и характеризуется доброкачественным течением. Основным проявлением этого синдрома является желтуха.
К провоцирующим факторам проявления синдрома можно отнести:
Причина заболевания — генетический дефект фермента УДФГТ1*1, который возникает в результате его мутации. В связи с этим дефектом функциональная активность данного фермента снижается, а внутриклеточный транспорт билирубина в клетках печени к месту соединения свободного (несвязанного) билирубина с глюкуроновой кислотой нарушается. Это и приводит к увеличению свободного билирубина.
Симптомы синдрома Жильбера
Некоторые специалисты трактуют синдром Жильбера не как болезнь, а как физиологическую особенность организма.
До периода полового созревания данный синдром может протекать бессимптомно. Позже (после 11 лет) возникает характерная триада признаков:
Желтуха чаще всего проявляется иктеричностью (желтушностью) склер, матовой желтушностью кожных покровов (особенно лица), иногда частичным поражением стоп, ладоней, подмышечных впадин и носогубного треугольника.
Заболевание нередко сочетается с генерализованной дисплазией (неправильным развитием) соединительной ткани.
Усиление желтухи может наблюдаться после перенесения инфекций, эмоциональной и физической нагрузки, приёма ряда лекарственных препаратов (в частности, антибиотиков), голодания и рвоты.
Клиническими проявлениями заболевания общего характера могут быть:
В отношении ЖКТ синдром Жильбера проявляется снижением аппетита, изменением привкуса во рту (горечь, металлический привкус), реже возникает отрыжка, тяжесть в области правого подреберья, иногда наблюдается боль ноющего характера и плохая переносимость лекарственных препаратов.
При ухудшении течения синдрома Жильбера и существенном повышении токсичной (свободной) фракции билирубина может появляться скрытый гемолиз, усиливая при этом гипербилирубинемию и добавляя в клиническую картину системный зуд.
Патогенез синдрома Жильбера
В норме свободный билирубин появляется в крови преимущественно (в 80-85 % случаев) при разрушении эритроцитов, в частности комплекса ГЕМ, входящего в структуру гемоглобина. Это происходит в клетках макрофагической системы, особенно активно в селезёнке и купферовских клетках печени. Остальная часть билирубина образуется из разрушения других гемсодержащих белков (к примеру, цитохрома P-450).
У взрослого человека в сутки образуется приблизительно от 200 мг до 350 мг свободного билирубина. Такой билирубин слаборастворим в воде, но при этом хорошо растворяется в жирах, поэтому он может взаимодействовать с фосфолипидами («жирами») клеточных мембран, особенно головного мозга, чем можно объяснить его высокую токсичность, в частности токсичное влияние на нервную систему.
Первично после разрушения комплекса ГЕМ в плазме билирубин появляется в неконъюгированной (свободной или несвязанной) форме и транспортируется с кровью при помощи белков альбуминов. Свободный билирубин не может проникнуть через почечный барьер за счёт сцепления с белком альбумином, поэтому сохраняется в крови.
В печени несвязанный билирубин переходит на поверхность гепатоцитов. С целью снижения токсичности и выведения в клетках печени свободного билирубина при помощи фермента УДФГТ1*1 он связывается с глюкуроновой кислотой и превращается в конъюгированный (прямой или связанный) билирубин. Конъюгированный билирубин хорошо растворим в воде, он является менее токсичным для организма и в дальнейшем легко выводится через кишечник с желчью.
При синдроме Жильбера связывание свободного билирубина с глюкуроновой кислотой снижается до 30% от нормы, тогда как концентрация прямого билирубина в желчи увеличивается.
В основе синдрома Жильбера лежит генетический дефект — наличие на промонторном участке A(TA)6TAA гена, кодирующего фермент УДФГТ1*1, дополнительного динуклеотида ТА. Это становится причиной образования дефектного участка А(ТА)7ТАА. Удлинение промонторной последовательности нарушает связывание фактора транскрипции IID, в связи с чем уменьшается количество и качество синтезируемого фермента УДФГТ1, который участвует в процессе связывания свободного билирубина с глюкуроновой кислотой, преобразуя токсичный свободный билирубин в нетоксичный связанный.
Вторым механизмом развития синдрома Жильбера является нарушение захвата билирубина микросомами сосудистого полюса клетки печени и его транспорта глутатион-S-трансферазой, которая доставляет свободный билирубин к микросомам клеток печени.
Классификация и стадии развития синдрома Жильбера
Общепринятой классификации синдрома Жильбера не существует, однако условно можно разделить генотипы синдрома по полиморфизму.