синдром криглера найяра что это

Криглера-Найяра синдром

OMIM 218800

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Синдром Криглера-Найяра I типа (СК-Н I) – самая тяжелая форма заболевания из группы наследственных неконьюгированных гипербилирубинемий, обусловлен мутациями в кодирующей последовательности гена UGT1A1, что приводит к образованию неполноценного фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1, который разрушается. Для СК-Н I типа характерно полное отсутствие фермента УДФ-ГТ1 в гепатоцитах, в связи с чем реакции глюкуронизации билирубина не происходит и непрямой билирубин накапливается в организме, в том числе в ядрах серого вещества, обуславливая тяжелую клинику заболевания. В связи с отсутствием УДФ-ГТ1, фенобарбитал не имеет точки приложения и лечение данным препаратом неэффективно.

Данное заболевание характеризуется злокачественным прогрессирующим течением. Манифестация наступает в первые часы жизни. Клинические проявления заболевания: желтушность склер и кожных покровов, судороги, опистотонус, нистагм, атетоз, замедление умственного развития (билирубиновая энцефалопатия), на ЭЭГ регистрируется медленная активность в задних долях и параксизмальная активность. Биохимические показатели: уровень билирубина в крови выше 200 мкмоль/л. Гистологических изменений в печени не обнаруживают. В желчи полностью отсутствует коньюгированный билирубин. В отсутствии лечебных мероприятий больные погибают в течение первого года жизни от ядерной желтухи.

Синдром Криглера Найяра II (СК-Н II) типа занимает промежуточное положение по тяжести клинических проявления между cиндромом Криглера Найяра I типа и синдромом Жильбера. Заболевание также обусловлено мутациями в кодирующей последовательности гена UGT1A1. Больные с СК-Н II часто являются компаундгетерозиготами, имеющими в одной хромосоме инсерцию в промоторе, а в другой – миссенс-мутацию в экзоне. Кроме того, описаны пациенты, несущие инсерции в промоторной области гена UGT1A1 в гомозиготном состоянии в сочетании со структурной мутацией в экзоне. В основе патогенеза СК-Н II – функциональная недостаточность фермента УДФ-ГТ1.

Манифестация заболевания наступает несколько позже, чем при I типе – от первых месяцев до первых лет. Как правило, больные доживают до юношества без каких-либо неврологических дефектов, хотя билирубиновая энцефалопатия может развиваться в более взрослом возрасте. Клинические проявления заболевания сходны с I типом, но менее тяжелые. Биохимические показатели: уровень билирубина крови менее 200 мкмоль/л. Гистологических изменений в печени не обнаруживают. Желчь пигментирована и содержит билирубин-глюкуронид. Проба с фенобарбиталом положительная

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика данных синдромов, основанная на поиске мутаций во всех экзонах гена UGT1A1, анализе промоторной области.

Источник

Синдром Криглера – Найяра

Синдром Криглера – Найяра – наследственная гипербилирубинемия (повышение уровня непрямого билирубина в крови), для которой характерна желтуха и тяжелое поражение нервной системы. Развитие данной патологии связано с отсутствием в клетках печени фермента уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФГТ). Из-за этого орган не способен конъюгировать билирубин, т. е. преобразовывать свободный билирубин в малотоксичный прямой. Выделяют два типа данного синдрома, различающиеся тяжестью симптомов.

Причины возникновения

Развитие синдрома Криглера – Найяра обусловлено генетическими факторами. Патология возникает при мутациях гена, который кодирует фермент печени УДФГТ. При синдроме I типа уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза отсутствует полностью, что приводит к появлению тяжелой симптоматики сразу после рождения ребенка. В результате критического повышения уровня билирубина развивается поражение головного мозга, что ведет к инвалидизации. При синдроме II типа генетические дефекты приводят к снижению активности УДФГТ печени. Тем не менее этот фермент присутствует, поэтому патология сопровождается менее выраженными проявлениями.

Симптомы

При синдроме II типа. Патология может обнаружиться в первые месяцы жизни, а у некоторых больных она никак не проявляет себя до подросткового возраста. Иногда клиническая симптоматика полностью отсутствует. В целом симптомы могут быть такими же, как и при I типе, но менее выраженными. Неврологические осложнения встречаются редко. Билирубиновая энцефалопатия может развиться под влиянием стресса или инфекционных заболеваний.

Диагностика

Лабораторные методы диагностики. Чтобы исключить гемолитическую анемию, может быть назначен общий анализ крови. Важную роль в диагностике играет биохимическое исследование крови, позволяющее определить содержание непрямого билирубина в крови (при синдроме I типа – от 20 до 50 мг/дл, II типа – от 6 до 20 мг/дл). Дополнительно может назначаться проба с фенобарбиталом для выявления типа патологии.

Инструментальные методы диагностики. В рамках обследования для дифференциации (различения) типов синдрома может проводиться дуоденальное зондирование (получение выделившейся в ответ на введение раздражителя желчи при помощи зонда), хроматографический анализ желчи, пероральная холеграфия (рентген желчного пузыря), чрескожная биопсия печени.

Лечение

Фототерапия. Лечение сводится к облучению больного высокоинтенсивным светом с определенной длиной волны. Фототерапия призвана снизить токсическое воздействие билирубина и ускорить его выведение из организма с мочой.

Введение плазмы крови и переливание крови. Введение плазмы может способствовать разрушению комплексов непрямого билирубина с альбумином и выведению билирубина (элиминации). Метод обычно сочетают с фототерапией. При неэффективности такого лечения может быть назначено переливание крови.

Плазмаферез. Удаление части плазмы крови может быть показано при синдроме II типа в период обострения. Плазмаферез может способствовать быстрому снижению концентрации непрямого билирубина.

Трансплантация печени. Данный метод направлен на нормализацию обмена билирубина в организме и может помочь значительно улучшить прогноз для больного.

Источник

Синдром Криглера-Найяра

Введение

Синдром Криглера-Найяра – один из пяти известных на сегодняшний день наследственных синдромов, проявляющихся теми или иными дефектами в метаболизме билирубина. Более подробно о билирубине см. «Биохимический анализ крови» и «Синдром Жильбера». В отличие от упомянутого синдрома Жильбера, синдром Криглера-Найяра относится к редким заболеваниям и регистрируется с частотой в один случай примерно на миллион человек, преимущественно (но не обязательно) у лиц азиатского происхождения. Кроме того, семейная гипербилирубинемия Криглера-Найяра характеризуется более злокачественным течением и с одинаковой вероятностью может проявиться у новорожденных как мужского, так и женского биологических полов.

Данная генетическая аномалия впервые описана американскими педиатрами Дж.Ф.Криглером и В.А.Найяром в 1952 году. Кроме того, заслуживает упоминания т.н. «крыса Ганна» – порода лабораторных крыс с мутацией, соответствующей генному дефекту при синдроме Криглера-Найяра у человека. Эта порода была выведена канадским генетиком Чарльзом Кеннетом Ганном еще в 1934 году (т.е. почти за двадцать лет до описания и определения синдрома как отдельной нозологической единицы) и сыграла важную роль в разработке и апробации терапевтических схем.

Патогенетическую основу синдрома Криглера-Найяра составляет дефект гена UGT1A1 (известно более 10 вариантов наследуемой мутации), отвечающего за кодирование одного из печеночных ферментов, а именно УДФГТ, – полное название: уридин-5’-дифосфат глюкуронилтрансфераза. УДФГТ является катализатором биохимического процесса связывания (конъюгации) свободного билирубина органическими кислотами, прежде всего глюкуроновой кислотой, в функциональных клетках печени – гепатоцитах. В отсутствие или при выраженном дефиците УДФГТ токсичная непрямая (свободная, неконъюгированная) фракция билирубина, которая в норме должна перерабатываться в менее токсичный «прямой» билирубин и выводиться из организма с желчью, накапливается в тканях, оказывая разрушительное действие на клетки. В особенности опасен нейротоксический эффект, вызывающий тяжелые дисфункции нервной системы.

Как и при синдроме Жильбера, генетический дефект может наследоваться по аутосомно-рецессивному или аутосомно-доминантному типу, хотя некоторые источники настаивают на том, что тип наследования всегда аутосомно-рецессивный. Так или иначе, на сегодняшний день известно два варианта синдрома Криглера-Найяра, описанных в следующем разделе.

Второй тип синдрома Криглера-Найяра менее злокачественен и не столь терапевтически резистентен; активность фермента УДФГТ составляет 10±5% от нормы. Гипербилирубинемия (т.е. повышенное содержание свободного билирубина в крови, – осевой симптом любого из пяти известных синдромов этой группы) в отдельных случаях может быть малосимптомной, однако более типичными, по-видимому, следует считать перманентную тенденцию к желтушности, кожный зуд и высокую вероятность обострений со стороны центральной нервной и пищеварительной систем.

Желтуха и, вообще, гипербилирубинемия наблюдаются при многих опасных состояниях и заболеваниях, в том числе в неонатальном периоде. Поэтому синдром Криглера-Найяра предполагают лишь при достоверном исключении всех прочих клинических гипотез. Помимо тщательного изучения анамнеза и консультации с медицинским генетиком, неврологом, гастроэнтерологом, – назначают комплексное лабораторное исследование, проводят фенобарбиталовую пробу, методами визуализирующей диагностики оценивают состояние печени и других внутренних органов. Исчерпывающей информативностью обладает ДНК-диагностика.

Терапевтическая стратегия зависит от результатов комплексного обследования (выраженность клинических проявлений) и установленного типа синдрома. Применяют т.н. печеночные индукторы ферментов (фенобарбитал), плазмаферез, фототерапию, обменную гемотрансфузию и другие известные на сегодняшний день способы выведения избыточного билирубина. В тех случаях, когда это в принципе возможно, решается вопрос о трансплантации печени. Кроме того, интенсивное развитие генной терапии позволяет надеяться на появление в ближайшем будущем этиотропных методов лечения синдрома Криглера-Найяра и аналогичных наследственных гепатозов.

Источник

Синдром криглера найяра что это

Синдром Жильбера— Леребулле, семейная гипербилирубинемия, связан с нарушением функции ферментов, обеспечивающих перенос непрямого билирубина из крови в печеночную клетку. Очевидно, происходит в какой-то степени и снижение процессов конъюнгации билирубина. Врожденное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Чаще болеют мальчики или взрослые мужчины, выявление болезни в периоде новорожденности маловероятно. Морфологические изменения в печени либо отсутствуют (у 0,25 больных), либо носят неспецифический характер.
Находят отложение липофусцина или жировую дистрофию гепатоцитов. Звездчатые эндотелиоциты образуют небольшие скопления.

При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается уменьшение числа и деформация микроворсинок на синусоидальном полюсе гепатоцитов.
Синдром Криглера — Найяра — тяжелое заболевание, связанное с врожденным отсутствием ферментов, участвующих в конъюгации билирубина. Наследуется аутосомно-рецессивно, встречается редко. Выявляется заболевание в периоде иоворожденности тяжелой желтухой, связанной с высоким (684 мкмоль/л — 40 мг% и более) содержанием непрямого билирубина.

Некоторые данные и, в частности, наличие обоих заболеваний в одних и тех же семьях свидетельствуют о близости синдромов Жильбера — Леребулле и Криглера — Найяра. Последний, по-видимому, является крайним вариантом первого.

Печень несколько увеличена лишь в редких случаях. Микроскопически выявляются желчные «тромбы» в канальцах, у части больных небольшой перипортальный фиброз или значительная жировая дистрофия гепатоцитов. При электронно-микроскопическом исследовании обнаруживается повреждение мембраны гепатоцита на синусоидальном полюсе с уменьшением числа микроворсинок и выходом органелл в перикатшллярные пространства (Диссе). Имеется также гиперплазия цитоплазматической сети, отложение желчного пигмента в гепатоцитах и эндотелиоцитах. Липофусцин в гепатоцитах не содержится.

Изменения мозга заключаются в ядерной желтухе с окрашивании гиппокамповой извилины, ядер ствола мозга и мозжечка. Имеются также очаги некроза в миокарде и скелетных мышцах, эрозии слизистой оболочки желудка и кишечника.

Преходящая семейная желтуха Люцея — Ариаса—Дрисколла, обменные или лекарственные гипербилирубинемии, проявляются в периоде иоворожденности (иногда на 7—9-е сутки) интенсивной желтухой с наличием в крови непрямого билирубина.

Нарушение конъюгации билирубина происходит при синдроме Люцея — Ариаса — Дрисколла в результате того, что на ферментные системы связывания билирубина Действует ингибитор, проникающий через плаценту от беременной женщины и являющийся, очевидно, прогестероном.

Аналогичное действие вызывают стероиды, в частности 3-а-20-бета-прегнандиол вырабатываемые в организме некоторых родильниц и поступающие в организм новорожденного с молоком. Прекращение кормления ребенка молоком матери ведет в этих случаях к быстрой нормализации билирубина, но возможно и тяжелое течение с развитием билирубиновой энцефалопатии. Как и при других желтухах, связанных с нарушением конъюгации билирубина, при синдроме Люцея — Ариаса — Дрисколла отсутствуют признаки гемолиза и грубые поражения печели. Отсутствует и плейохромия (интенсивная окраска) желчи и кала.

Ранняя желтуха новорожденного может быть также обусловлена поступлением через плаценту во время родов из организма беременной женщины эстрогенов, метаболитов, тормонов надпочечников и др. Связывание этих веществ происходит так же, как и непрямого билирубина. Перегрузка ферментных систем приводит к задержке выделения билирубина.
После рождения аналогичное конкурентное действие могут оказать многие лекарственные вещества (барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды и др.).

Для конъюгации билирубина необходима глюкоза (в виде уридиндифосфатглюкозы), поэтому состояния, сопровождающиеся дефицитом глюкозы в организме новорожденного и гипогликемией, могут осложниться задержкой непрямого билирубина.

Источник

Синдром Криглера-Найяра

Синдром Криглера-Найяра – генетическое заболевание из класса ферментопатий, характеризующееся нарушением одного из звеньев процесса обезвреживания и выведения билирубина – конъюгации. Симптомами этого состояния являются желтуха печеночного генеза и тяжелые неврологические нарушения, которые могут привести к летальному исходу еще в младенческом возрасте. Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится посредством биохимических проб и определения уровня неконъюгированного билирубина в плазме крови, а также молекулярно-генетическими методиками. Специфического лечения заболевания не существует (за исключением трансплантации печени), терапия сводится к увеличению разрушения и элиминации билирубина из организма (гемосорбция, фототерапия, плазмаферез, прием барбитуратов).

Общие сведения

Синдром Криглера-Найяра – тяжелое генетическое заболевание, характеризующееся нарушением связывания билирубина с глюкуроновой кислотой, что является ключевым этапом его обезвреживания и выведения из организма. Впервые это заболевание было описано в 1952 году двумя американскими педиатрами – Джоном Криглером и Виктором Найяром. Дальнейшее изучение синдрома Криглера-Найяра показало, что это состояние имеет генетическую природу и аутосомно-рецессивный характер наследования, кроме того, удалось выявить две клинические разновидности данной патологии. Заболевание достаточно редкое, поэтому точные цифры встречаемости не определены – большинство исследователей полагает, что она находится на уровне 1:1 000 000. Половое распределение больных синдромом Криглера-Найяра не имеет особенностей, заболевание с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек. В лечении этого состояния крайне важна ранняя (в идеале – пренатальная) диагностика, так как от своевременности начатой терапии очень сильно зависят прогноз заболевания и качество жизни больного.

Причины

Синдром Криглера-Найяра относят к классу ферментопатий (по другой классификации – к группе неконъюгированных гипербилирубинемий), причина этого заболевания кроется в недостаточности уридиндифосфатглюкуронидазы 1, функцией которой является связывание билирубина с двумя молекулами глюкуроновой кислоты. В итоге этого биохимического процесса билирубин становится способным растворяться в воде, выводиться в составе желчи и, главное, значительно падает его токсичность. При синдроме Криглера-Найяра этот процесс резко замедлен или не происходит совсем, вследствие чего возникает задержка элиминации билирубина из организма и его накопление.

Билирубин обладает выраженной нейротоксичностью, при повышении концентрации в крови это вещество начинает откладываться в тканях кожных покровов и слизистых оболочек, приводя к развитию желтухи. Когда концентрация билирубина превышает определенный порог, соединение начинает проникать через гематоэнцефалический барьер в головной мозг, приводя к тяжелой энцефалопатии (особенно повреждаются базальные ядра). При отсутствии лечения больные синдромом Криглера-Найяра погибают от многочисленных неврологических расстройств и нарастающей печеночной комы.

Причиной низкой активности уридиндифосфатглюкуронидазы являются мутации гена UGT1A1, который располагается на 2-й хромосоме, отвечает за аминокислотную последовательность и выделение этого фермента. Помимо синдрома Криглера-Найяра дефекты этого гена могут приводить к ряду других нарушений билирубинового обмена наследственного характера – синдрому Жильбера, транзиторной неонатальной билирубинемии семейного типа. Механизм наследования мутаций гена UGT1A1 при синдроме Криглера-Найяра аутосомно-рецессивный. При этом описано несколько вариантов возможного повреждения этого гена, которые приводят к разному течению данного заболевания.

Классификация и симптомы синдрома Криглера-Найяра

В настоящее время описаны две основные клинические формы синдрома Криглера-Найяра, в основном различающиеся между собой тяжестью проявлений и прогнозом заболевания. Это обусловлено типом генетического дефекта в UGT1A1. Первый тип заболевания (СКН-1) вызывается миссенс-мутациями, приводящими к появлению неполноценного фермента, имеющего сигнальную последовательность аминокислот, характерную для подвергающихся внутриклеточной утилизации белков. Таким образом, при этой форме дефект гена поражает кодирующие участки (экзоны), что вызывает развитие патологии у гомозигот. Вскоре после своего образования уридиндифосфатглюкуронидаза 1 разрушается и конъюгации билирубина не происходит совсем.

Синдром Криглера-Найяра 1-го типа характеризуется тяжелым и стремительным течением – первые признаки гипербилирубинемии в виде желтухи обнаруживаются уже через несколько часов после рождения. Со временем к ним присоединяются неврологические нарушения – нистагм, судорожные приступы, иногда возникает опистотонус. Желтуха сохраняется на протяжении всей жизни ребенка, его умственное развитие резко отстает от такового у сверстников, симптомы заболевания неуклонно нарастают даже при интенсивном лечении. Обычно больные синдромом Криглера-Найяра 1-го типа умирают на протяжении первого года жизни из-за интоксикации билирубином и поражения базальных подкорковых ядер (ядерная энцефалопатия).

Причиной синдрома Криглера-Найяра 2-го типа также являются миссенс-мутации гена UGT1A1, однако они могут возникать как в кодирующей последовательности (экзонах), так и в промоторе – участке, отвечающем за экспрессию данного гена. У большинства больных СКН-2 наблюдается наличие на одной хромосоме дефекта экзона, на другой – промотора, то есть, такие лица являются компаунд-гетерозиготами. Результатом нарушения является продукция дефектной формы фермента уридиндифосфатглюкуронидазы, которая не разрушается, но имеет пониженную (на уровне 20-25% от нормы) функциональную активность. Поэтому синдром Криглера-Найяра 2-го типа характеризуется менее тяжелой клинической картиной и более благоприятным прогнозом.

В первые месяцы и даже годы жизни больных синдром Криглера-Найяра этого типа нередко проявляется только незначительной желтухой, при отсутствии лечения к подростковому периоду могут развиваться неврологические отклонения. В ряде случаев, особенно при правильно назначенных терапевтических мероприятиях, никаких нарушений со стороны центральной нервной системы не возникает вовсе. Проявления желтухи различной степени выраженности у больных синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут сохраняться на протяжении всей жизни и нередко расцениваются как индикатор осложнений и ухудшения состояния пациента. С возрастом иногда появляется нистагм, могут регистрироваться судорожные припадки, однако течение и выраженность симптомов заболевания всецело зависят от качества лечения и выполнения рекомендаций специалистов.

Диагностика

Диагностика синдрома Криглера-Найяра производится на основании данных общего осмотра ребенка, биохимических исследований крови, желчи и мочи, молекулярно-генетических анализов. При осмотре выявляется желтуха, возникшая в первые часы (при СКН-1) или месяцы (СКН-2) жизни, признаки неврологических нарушений (опистотонус, нистагм, длительное сохранение транзиторных рефлексов). У больных 2-м типом синдрома Криглера-Найяра неврологические расстройства могут регистрироваться во взрослом возрасте, тогда как у детей наблюдается только желтуха. Также с возрастом могут присоединяться такие проявления, как нейросенсорная глухота или хореоатетоз.

При биохимическом исследовании крови выявляется выраженная непрямая гипербилирубинемия (вплоть 200-350 мкмоль/л), отсутствие (при синдроме Криглера-Найяра 1-го типа) или резкое снижение концентрации прямого билирубина. Конъюгированная фракция этого соединения отсутствует в желчи при СКН-1 и присутствует в незначительных количествах при СКН-2. Фенобарбиталовая проба при синдроме Криглера-Найяра положительна только в случае наличия уридиндифосфатглюкуронидазы, то есть при СКН-2. Изучение концентрации неконъюгированного билирубина в моче показывает его увеличение. Молекулярно-генетическая диагностика синдрома Криглера-Найяра производится врачом-генетиком – он совершает прямое секвенирование последовательности гена UGT1A1 с целью выявления мутаций. При отягощенной по этому заболеванию наследственности у родителей может осуществляться пренатальная диагностика патологии. Дифференциальный диагноз следует проводить с обычной транзиторной желтухой новорожденных и синдромом Жильбера.

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Специфического или этиотропного лечения синдрома Криглера-Найяра на сегодняшний день не существует, все терапевтические мероприятия назначаются для ускорения распада билирубина, его выведения из организма и защиты ЦНС. Особых отличий в терапии 1-го или 2-го типа заболевания нет (за исключением активизации микросомального окисления барбитуратами, которая не производится при 1-м типе), однако при СКН-1 лечение лишь незначительно оттягивает наступление летального исхода. Самым радикальным методом лечения синдрома Криглера-Найяра в настоящее время является операция по аллотрансплантации печени от родственника или генетически сходного донора – в этом органе происходит образование уридиндифосфатглюкуронидазы.

Синдром Криглера-Найяра 2-го типа лечат назначением умеренных доз барбитуратов для активации окисления билирубина и увеличения образования нужного фермента. Кроме того, показаны плазмаферез, гемосорбция, заместительное переливание крови – все эти процедуры направлены на удаление неконъюгированного билирубина из организма. Неплохие результаты у больных синдромом Криглера-Найяра дает фототерапия – облучение кожных покровов приводит к частичному разрушению билирубина и освобождению рецепторов тканей для новых порций этого токсина, что снижает его концентрацию в крови. Правильный питьевой режим и повышенное потребление жидкости ускоряет выведение токсина из организма, поэтому следует избегать обезвоживания. Необходим постоянный мониторинг уровня этого вещества в плазме крови, особенно опасным считается его количество свыше 300-340 мкмоль/л – при такой концентрации билирубин становится способным проникать через гематоэнцефалический барьер.

Прогноз и профилактика

Прогноз синдрома Криглера-Найяра 1-го типа исключительно плохой – из-за полного отсутствия активности фермента уридиндифосфатглюкуронидазы 1 больные умирают на протяжении первого года жизни из-за осложнений ядерной энцефалопатии. Течение СКН-2 зависит от таких факторов, как выраженность проявлений, своевременность диагностики и начала лечения, соблюдения рекомендаций специалистов, наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний. В большинстве случаев прогноз относительно благоприятный – больные синдромом Криглера-Найяра 2-го типа могут прожить до преклонного возраста, из характерных проявлений патологии их может беспокоить только желтуха. Профилактика этого состояния возможна только в рамках консультации генетика для родителей, имеющих отягощенную наследственность по этому заболеванию, а также при помощи пренатальной диагностики.

Источник