сигма 1 рецепторы головного мозга что это такое простыми словами
Агонист сигма1-рецепторов усиливает длительную депрессию, вызванную активацией метаботропных глутаматных рецепторов в нейронах гиппокампа крысы
Введение. Метаботропные глутаматные рецепторы группы 1 (mGluR1/5) являются важным компонентом тормозной системы гиппокампа. Нарушение их работы приводит к проявлению различных форм патологии нервной системы. Поиск эффективных способов регуляции работы mGluR1/5 является актуальной проблемой нейрофармакологии. В настоящей работе впервые была изучена возможность модуляции mGluR1/5 с помощью активации сигма1-рецепторов (Sig1-R) – белков-шаперонов, способных прямо взаимодействовать с другими белками и усиливать их активность.
Цель исследования: изучить воздействие специфического агониста Sig1-R – PRE-084 на эффект длительной депрессии глутаматных входов в гиппокампе, вызванный активацией mGluR1/5.
Материалы и методы. На срезах гиппокампа мозга крысы в области СА1 регистрировали популяционные спайки, вызванные стимуляцией коллатералей Шаффера. Активацию mGluR1/5 вызывали аппликацией 50 мкМ специфического агониста этих рецепторов дигидроксифенилглицина (DHPG) в течение 10 мин. Активацию Sig1-R вызывали аппликацией 10 мкМ специфического агониста PRE-084 в течение 20 мин.
Результаты. Кратковременная инкубация среза гиппокампа крысы в растворе, содержащем DHPG, вызывала длительную депрессию популяционных спайков, так что через 30 мин после отмывания среза от препарата его амплитуда составляла 60,0±14,4% от контрольной величины (n=5). PRE-084 усиливал тормозное последействие DHPG, и амплитуда популяционных спайков через 30 мин после устранения препаратов из окружающего срез раствора составляла 16,0±1,7% (р
Сигма 1 рецепторы головного мозга что это такое простыми словами
Сигма1-рецепторы были впервые открыты в 1976 г. и вначале они рассматривались как подтип опиоидных рецепторов [10]. Однако дальнейшие исследования показали, что они представляют собой самостоятельный класс внутриклеточных рецепторов. К настоящему времени описаны два подтипа сигма-рецепторов: сигма1 и сигма2, они различаются молекулярной массой и паттерном взаимодействия с лекарственными агентами. В 1996 г. впервые удалось клонировать сигма1-рецепторы из клеток печени морской свинки, благодаря чему появилась возможность точно оценить их физиологические и фармакологические свойства [3]. Сигма2-рецепторы до сих пор не клонированы, поэтому знания об этом подтипе рецепторов минимальны.
Сигма-рецепторы широко представлены в организме человека, в том числе в различных структурах ЦНС. Рецепторы экспрессируются как глией, так и нейронами. Места максимального скопления сигма1-рецепторов: гиппокамп, зубчатая извилина, гипоталамус, обонятельные луковицы, различные корковые слои, локус церулеус, компактная часть черной субстанции, красное ядро, задний шов, задний рог спинного мозга. Их концентрация особенно высока в зонах, ответственных за память, эмоции, сенсорное (болевое) восприятие и тонкую моторику [2].
T. Hayashi и T. Su [4] первыми предположили, что сигма1-рецептор функционирует как «рецептор-шаперон». Специфические белки, называемые «шаперонами» (chaperone), обеспечивают правильное сворачивание (фолдинг) полипептидных цепей белков. Белки, синтезированные de novo, после выхода с рибосом для правильного функционирования должны укладываться в стабильные трехмерные структуры и оставаться такими на протяжении всей функциональной жизни клетки. Поддержание качества структуры белка осуществляется шаперонами, катализирующими укладку полипептидов. В течение своей функциональной жизни белок может подвергаться различным воздействиям (например, тепловому) и денатурации. Частично денатурированные белки могут стать, во-первых, мишенью протеаз, во-вторых, агрегироваться и, в-третьих, укладываться в нативную структуру с помощью шаперонов. Баланс и эффективность, с которой происходят эти три процесса, определяются соотношением компонентов, участвующих в этих реакциях. Шапероны разных семейств могут функционировать в разных компонентах клетки. Поскольку эндоплазматический ретикулум является основной клеточной структурой по производству белков, в нем присутствует значительное количество молекулярных шаперонов.
При нарушении активности молекулярных шаперонов или превышении количества неправильно свернутых белков и способности молекулярных шаперонов исправлять их структуру белки начинают образовывать высокотоксичные комплексы, что ведет к нарушению функции клетки или стресс-индуцированному апоптозу. Группу заболеваний, вызванных нарушением формирования белков, называют «конформационными заболеваниями».
К этим заболеваниям относят болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, дисметаболические расстройства. Результаты последних исследований показывают возможность участия клеточного стресса в развитии аффективных расстройств.
Уникальным свойством сигма1-рецепторов является лиганд-опосредованный механизм регуляции активации/инактивации его шаперонной активности. Агонисты сигма1-рецепторов активируют клеточный гиперметаболизм, в то время как антагонисты блокируют действие сигма1-рецепторов за счет усиления связи между сигма1-рецептором и BiP. Сигма1-рецепторы регулируют различные ионные каналы, включая калиевые, кальциевые и хлорные, NMDA-рецепторы, высвобождение различных нейротрансмиттеров, транспорт липидов, передачу сигнала нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), миелинизацию, нейрито- и синаптогенез, что заключает в себе высокий терапевтический потенциал лигандов сигма1-рецепторов. Модулирующий эффект сигма1-рецепторов на нейротрансмиттерные системы включает усиление глютаматергической, холинергической, серотонинергической нейротрансмисии. Напротив, активация сигма1-рецепторов приводит к снижению высвобождения норадреналина и ГАМК. Потенцирование или ослабление кальциевого тока благодаря работе сигма1-рецепторов объясняет, почему селективные агонисты сигма1-рецепторов могут модулировать широкий спектр нейрональных эффектов, в том числе ключевой механизм влияния сигма1-рецепторов на процессы обучения и памяти.
Фармакологический профиль сигма1-рецепторов (их экзогенные и эндогенные лиганды)
Важнейшим аспектом фармакологии сигма1-рецепторов является возможность их связывания с многочисленными лигандами. Так, с различной степенью аффинности сигма1-рецепторы связываются с широким спектром субстанций разных структурных классов с различным терапевтическим применением, включая нейролептики (галоперидол), антидепрессанты (флувоксамин), откашливающие препараты, препараты для лечения болезни Паркинсона (амантадин) и деменции (мемантин, донепезил). Для сигма1-рецепторов, как и для большинства других рецепторов, описаны аллостерические модуляторы, к которым относятся некоторые антиконвульсанты (фенитоин).
Эндогенными лигандами сигма1-рецепторов являются нейростероиды. Этим термином называют стероиды, которые синтезируются в центральной или периферической нервной системе. Физиологические эффекты нейростероидов включают геномные эффекты и нейромодуляторное действие, которое, вероятно, связано с сигма1-рецепторами. В зависимости от воздействия на рецептор эндогенные и экзогенные лиганды подразделяются на агонисты и антагонисты. Связывание с лигандом-агонистом сигма1-рецепторов может приводить к разъединению сигма1-рецепторов и BiP и активации их шаперонной функции [4]. В то же время лиганды-антагонисты блокируют действие сигма1-рецепторов за счет усиления связи между рецептором и BiP. В табл. 1 представлены основные лиганды сигма1-рецепторов с учетом их механизма действия и аффинности к рецептору. 
В эксперименте на животных моделях антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) демонстрируют различный (от высокого до низкого) аффинитет к сигма1-рецепторам ЦНС [15]. Рейтинг аффинности к ним может быть представлен следующим образом: флувоксамин (Ki 36 nM) сертралин (Ki 57 nM) флуоксетин (Ki 120 nM) циталопрам (Ki 292 nM). Напротив, пароксетин имеет низкий аффинитет к сигма1-рецепторам (Ki 1893 nM). Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) является наиболее точным методом для оценки связи лекарства с веществом мозга у человека. По данным ПЭТ, флувоксамин дозозависимо связывается с сигма1-рецепторами во всех регионах мозга, в то время как пароксетин с ними практически не связывается [6]. Высокая аффинность к сигма1-рецепторам может играть роль в механизме действия некоторых антидепрессантов, в частности флувоксамина.
Терапевтический потенциал лигандов сигма1-рецепторов
Исходя из широкой представленности сигма1-рецепторов в ЦНС и их модулирующей роли на клеточном и нейротрансмиттерном уровне, сигма1-лиганды могут рассматриваться как многообещающие субстанции для использования при различных патологических состояниях, таких как депрессия, тревога, когнитивный дефицит, аналгезия и др.
Роль сигма1-рецепторов в процессах обучения и памяти
Центральные холинергические и глютаматергические нейротрансмиттерные системы играют ключевую роль в процессах обучения и памяти. Корковая холинергическая активность снижается при самых разных нарушениях памяти, например болезни Альцгеймера, и при нормальном старении. В то же время NMDA-рецепторы, вовлеченные в разные формы синаптической пластичности, являются синаптическим субстратом для реализации процессов обучения и запоминания. Имеются убедительные данные, подтверждающие, что сигма1-рецепторы модулируют NMDA-нейротрансмиссию. Установлено, что они могут усиливать спонтанный выброс глутамата в гиппокампе [13], потенцировать индуцированное глутаматом выделение нейротрофического фактора [18], а также участвовать в процессах синаптической перестройки (облегчение долговременного потенцирования) в гиппокампе млекопитающих [11]. Но применение больших доз агонистов или антагонистов сигма1-рецепторов в эксперименте на животных моделях не оказывает какого-либо эффекта на модуляцию памяти или процессы обучаемости контрольных животных. Эти находки свидетельствуют, что сигма1-рецепторы не влияют на физиологические (нормальные) процессы консолидации памяти. Через призму типичной модулирующей роли этих рецепторов такого ряда находки не кажутся удивительными [14]. Рассмотренные выше эффекты сигма1-рецепторов предполагают влияние на когнитивные процессы только в условиях нарушения нейромедиаторного баланса. Действительно, в целом ряде работ на различных экспериментальных моделях было выявлено возможное участие сигма1-рецепторов в процессах восстановления памяти (табл. 2). 
Сигма-1-агонисты демонстрируют улучшение мнестической функции как в случае фармакологических, так и в случае патологических моделей амнезии. Эти наблюдения подтверждают, что сигма1-рецепторы не напрямую влияют на обучаемость и память, но агонисты рецепторов могут модулировать нейрональные процессы, обеспечивающие когнитивные функции, в частности при нарушениях мнестических процессов.
В исследованиях с использованием ПЭТ показано, что при нормальном старении чувствительность сигма-рецепторов не меняется. Это поразительно контрастирует с возраст-зависимым снижением холинергической, глутаминергической и дофаминергической рецепции. Но у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, обнаружено снижение (утрата 26%) сигма1-рецепторов в CA1 регионе гиппокампа по сравнению со здоровыми. Причем их утрата коррелировала с утратой пирамидальных нейронов [9]. Недавно было обнаружено, что агонисты этих рецепторов могут противодействовать микроглиальной активации. В результате этого ослабляется воспалительный компонент нейродегенеративных заболеваний. Данные преклинических исследований, проведенных на различных моделях нарушения памяти, позволяют рассматривать агонисты сигма1-рецепторов как многообещающие субстанции для лечения когнитивной дисфункции.
Антидепрессант флувоксамин вызывает улучшение когнитивных функций (рассеянность внимания, ухудшение памяти, замедленность мышления, нарушение исполнительных функций) у больных шизофренией [8]. В то же время другие представители класса СИОЗС, в частности пароксетин, лишены этого эффекта. Вероятно, это связано с высокой аффинностью флувоксамина к сигма1-рецепторам. Аффинитет флувоксамина к ним более чем в 50 раз выше, чем аффинитет пароксетина. После введения однократной дозы 200 мг флувоксамина наблюдается связывание более чем 60% сигма1-рецепторов мозга.
Роль сигма1-рецепторов в развитии аффективных нарушений
При депрессии наблюдается дисфункция структур мозга, которые модулируются моноаминергическими системами, такими как лобная кора и гиппокамп. Некоторые антидепрессанты обладают свойствами сигма1-лигандов, модулирующих многие нейротрансмиттерные системы, что предполагает наличие связанного с сигма1-рецепторами антидепрессивного эффекта. Действительно, агонисты сигма1-рецепторов демонстрируют значимый антидепрессивный эффект на различных моделях [1].
В настоящее время имеются доказательства, что сигма1-рецепторы влияют на настроение благодаря усилению серотонинергической и глютаматергической нейрональной функции, а также за счет нейротрофического действия (табл. 3). 
Важным эффектом сигма1-агонистов является потенцирование активации серотонинергических нейронов дорзального ядра шва. Активация серотонинергической трансмиссии под влиянием таких агонистов начинается уже после 2 дней лечения, в то время как клинически значимые изменения, индуцированные торможением обратного захвата серотонина (основной механизм действия СИОЗС), появляются только после 2-3 нед приема антидепрессанта. Быстрый серотонинергический эффект сигма1-агонистов предполагает более раннее начало антидепрессивного действия по сравнению с традиционными антидепрессантами. Более того, комбинация селективного сигма1-агониста прамипексола и антидепрессанта сертралина в субэффективных дозах на экспериментальной модели депрессии демонстрирует синергичное антидепрессивное действие [16].
У пациентов, страдающих депрессией, имеется снижение числа NMDA-рецепторов в префронтальной коре и гиппокампе. Экспериментальная модель депрессии (эктомия обонятельных луковиц у крыс), приводящая к снижению числа NMDA-рецепторов, сопровождается поведенческим дефицитом, который напоминает психомоторную ажитацию, потерю интереса и когнитивную дисфункцию при клинической депрессии. Агонисты сигма1-рецепторов улучшают поведенческий дефицит и также увеличивают экспрессию NMDA-рецепторов. Эти находки подтверждают связь между депрессией, NMDA- и сигма1-рецепторами.
Наряду с модулирующей ролью сигма1-рецепторов в глютаматергической и серотонинергической трансмиссии, ассоциированной с депрессией, они обладают дополнительным механизмом действия, связанным с процессами нейропластичности. Нейротрофическое действие некоторых антидепрессантов за счет индукции фактора роста нейронов может регулироваться сигма1-рецепторами. Высокая связь флувоксамина в терапевтических дозировках с сигма1-рецепторами головного мозга свидетельствует о том, что некоторые эффекты этого антидепрессанта связаны именно с рассматриваемыми рецепторами.
Таким образом, анализ доклинических исследований позволяет предположить возможные дополнительные клинические эффекты антидепрессантов, обладающих свойствами агонистов сигма1-рецепторов. В фокусе внимания клинициста могут быть следующие их эффекты: улучшение когнитивных способностей; ускорение развития антидепрессивного эффекта; нейропротективный эффект.
В свете такого лекарственного воздействия представляет интерес изучение эффективности агонистов сигма1-рецепторов больных депрессией пожилого возраста с коморбидными сосудистыми и/или другими патологическими изменениями. Многочисленные исследования доказывают строгие корреляции между депрессией и жалобами на нарушение памяти у пациентов в возрасте 65-75 лет. Изменения, связанные с процессами старения мозга, и возрастные зависимые соматические заболевания являются основными факторами формирования депрессии и когнитивного снижения у пожилых лиц. Нормальное старение ассоциировано с изменением метаболизма биологических аминов (серотонина, дофамина, норадреналина), которое приводит к снижению их концентрации. Большую роль в этих случаях играет связанная с возрастом редукция церебрального кровотока в префронтальном и лимбическом регионах у пациентов с депрессией пожилого возраста. Именно эти возрастные изменения могут рассматриваться как основная мишень для нейропротективных эффектов агонистов сигма1-рецепторов. Флувоксамин, обладающий самым высоким аффинитетом к сигма1-рецепторам среди применяющихся в клинической практике антидепрессантов, может рассматриваться как препарат первого выбора при депрессии с когнитивной дисфункцией.
НЕИЗВЕСТНОЕ О СИГМА-РЕЦЕПТОРАХ
Открытые в 1976 году, сигма-рецепторы (СР, σ) в настоящее время одна из самых смущающих вещей в нейрофармакологии. Наши знания о СР блекнут перед нашим невежеством; фактически, то, что мы знаем обсолютно точно (или думаем, что абсолютно точно), может быть сведено в следующий абзац:
По всему мозгу и телу рассыпаны места (σ-сайты связывания), где группа химических соединений (σ-лигандов) обычно застревает. Мы не знаем, находятся ли они внутри или снаружи клеток. Мы не знаем, изменяет ли что-либо прилипание к ним σ-лигандов, кроме как в семявыносящем протоке. Мы на самом деле не знаем, что они делают, если хоть что-то делают. Мы не знаем для чего они нужны, почему они тут, использует ли их тело. Они могут быть нейрорецепторами, стероидными рецепторами, рецепторами внутриклеточных посредников, регуляторами роста, ферментами или чем-то совершенно иным.
Медиаторов для СР не обнаружено, хотя есть некоторые предположения. Обычное название для (неопределенного) σ-медиатора – «эндопсихозин», раньше известный как «энджелдастин». Прогестерон нацелен на σ1 рецепторы в плаценте, он и другие стероидные гормоны могут быть природными лигандами для σ1 рецепторов). Если это верно, то, возможно, что некоторые воздействия половых гормонов на мозг передаются σ1 рецептором. Предполагалось, что субстанция P (пептидный нейромедиатор) является эндогенным σ1-лигандом, но эта гипотеза была отвергнута. Дегидроэпиандростерон (DHEA) может быть σ1-агонистом, а прогестерон антагонистом.
Наиболее плотно СР располагаются в коре головного мозга, в nucleus accumbens, а также менее плотно в лимбических областях и экстрапирамидальной моторной системе. σ1-рецепторы расположены также по всему телу. Большинство опухолевых клеток имеют σ1-рецепторы, а σ-агонисты могут подавлять рост опухоли. σ1-рецепторы располагаются в печени, почках, селезенке, сердце, плаценте, иммунной системе и эндокринных железах.
σ1-рецепторы функционально соединены с некоторыми другими рецепторами – никотиновыми ацетилхолиновыми (Н-холинорецепторы) и глутамат-рецепторами (NMDA-рецепторами). Связь с Н-холинорецепторами может быть прямой – σ-активация вызывает изменение в их работе. σ-агонисты, вероятно, воздействуют на работу памяти, обращая нарушения памяти, вызванные хлорамфетамином и NMDA-антагонистами.
СР могут принимать участие в работе шишковидной железы – эндокринной железы, секретирующей мелатонин (который поддреживает «биологические часы»), и, по некоторым данным, играющую большую роль в осуществлении астральной проекции. σ-активность управляет норадреналин-стимулируемым синтезом мелатонина в шишковидной железе, в которой есть СР.
Кокаин и опиаты проявляют активность в СР. Хроническое употребление амфетаминов увеличивает число СР, в то время как длительное лечение антидепрессантами и нейролептиками уменьшают их количество. СР находятся и в лимбических областях мозга, и таким образом, могут участвовать в эмоциях, кашлевом рефлексе, и, вероятно, припадках (по крайней мере их предотвращении).
Многое из сказанного о σ1-рецепторах может быть отнесено и к σ2-рецепторам. Медиатором для σ2 может являтся ион цинка, а σ2-рецепторы, вероятно, связаны с калийными каналами. σ2-рецепторы могут вызывать некоторую потенциацию работы NMDA-рецепторов. Ибогаин, в настоящее время испытываемый в качестве лекарства от героиномании, является σ2-агонистом. Найдены и другие лиганды σ2-рецепторов.
σ3-рецепторы – недавнее открытие. Они, видимо, связаны с превращением тирозина в дофамин, а с σ3-агонисты могут ускорить синтез дофамина.
Таким образом, путь передачи нервных импульсов, локализация и эффекты СР все еще недостаточно исследованы, что открывает перспективы для дальнейшего их изучения.
Для чего организму нужен рецептор к кокаину
Шаманы Южной Америки, уже сотни лет использующие в своих обрядах напиток «айяуаска» и другие содержащие диметилтриптамин (ДМТ) продукты, вряд ли беспокоились о фармакологическом механизме действия этого наркотика. А вот для ученых это уже давно стало настоящим делом принципа: несмотря на то, что ДМТ таки был найден в нашем организме, рецепторы, способные его связывать, оставались неизвестными.
Арнольду Руохо из Университета американского штата Висконсин в Мэдисоне и его американским и иранским коллегам удалось найти для ДМТ пару, точнее «сына».
До тех пор пока эндогенный лиганд остается неизвестным, рецептор относят к группе так называемых «орфанов» (от английского orphan). Говоря по-русски, рецептор остаётся «сиротой».
В случае с диметилтриптамином ситуация оказалась совсем иной. Вещество, выделенное из нескольких видов южноафриканских трав, долгое время не удавалось найти в организме. И это при том, что по структуре он очень похож на хорошо известный «гормон счастья» серотонин. Лишь несколько лет назад ДМТ удалось обнаружить сначала у мышей, а потом и у человека – при анализе мочи шизофреников.
Выходило, что у человека есть специальный рецептор, предназначенный исключительно для употребления кокаина. Нонсенс.
Доказать прямую родственную связь удалось на мышах. Если обычные грызуны при инъекциях ДМТ проявляли феноменальную гиперактивность, то мыши, генетически лишенные рецептора сигма-1, на инъекции никак не реагировали.
За объяснением дальнейших механизмов вопрос не стал: работа рецептора Сигма-1, располагающегося на наружных и внутренних мембранах нервных клеток, хорошо известна. Снаружи он связан с системой ионных каналов, определяющих заряд мембраны, а внутри играет роль шаперона, упаковывающего вновь синтезирующиеся белки.
Возможно, «воссоединение» лиганда и рецептора – лишь первая серия настоящей мыльной оперы, и в ближайшем будущем нас ещё ждут открытия новых эндогенных лигандов; так в своё время случилось с опиатами. Есть у работы и практическое применение: теперь у ученых появилась новая мишень для лечения неврологических расстройств – в первую очередь шизофрении и гиперактивности.
Психиатрия Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина
№02 2009
Энигма сигма-рецепторов №02 2009
Кафедра психиатрии ФУВ РГМУ, Москва
В июле 2008 г. в Мюнхене в рамках XXVI конгресса CINP (Collegium Interationale Psycho pharmacologicum) состоялся интересный симпозиум на тему «Новые возможности в терапии депрессивных расстройств: влияние антидепрессантов на s1-рецепторы», организованный при поддержке компании «Солвей-Фарма».
Заседание открыл проф. Марсель Валдинджер (Нидерланды), заявивший, что он многое ожидает от докладов, в частности, в освещении новых данных о роли s1-рецепторов в механизме действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), а также клинического применения этих открытий.
Затем слово взял проф. Кенжи Хашимото (Фукуока, Япония). Его доклад был посвящен основным клиническим данным о s1-рецепторах. s1-Рецепторы представляют собой специфические центры связывания, локализованные в центральной нервной системе (ЦНС). Через их посредство оказывается мощное модулирующее воздействие на ряд нейромедиаторных систем, главным образом на глутаматергическую, норадренергическую и холинергическую. Существуют данные, свидетельствующие о значении s1-рецепторов в патофизиологии психических заболеваний, а также об их роли в механизме действия некоторых СИОЗС. Ранее уже сообщалось, что некоторые препараты из группы СИОЗС обладают умеренным или высоким сродством к s1-рецепторам головного мозга. Если выстроить эти препараты по выраженности способности связываться с s1-рецепторами, то получим следующий ряд: флувоксамин–сертралин–флуоксетин–циталопрам–пароксетин. Согласно последним данным флувоксамин в отличие от сертралина и пароксетина потенцирует индуцированный фактором роста нервов (NGF) рост аксонов клеток линии PCI2, и данный эффект флувоксамина угнетается при введении селективного антагониста s1-рецепторов NE-100.
Кроме того, как было отмечено в более ранних публикациях автора доклада, вызванный фенилциклидином когнитивный дефицит в значительной мере продуцировался при последующем субхроническом приеме флувоксамина, но не сертралина или пароксетина, и в этом случае также отмечалось антагонистическое действие фенилциклидина NE-100. На основании этих данных можно сделать вывод о том, что флувоксамин является агонистом s1-рецепторов, в то время как сертралин проявляет антагонистическое действие в отношении данного типа рецепторов.
В последних исследованиях специфического лиганда s1-рецепторов [11C] SA4503 с применением позитронной эмиссионной томографии показано, что после перорального введения флувоксамин дозозависимо связывался с s1-рецепторами головного мозга здоровых добровольцев (рис. 1). Таким образом, на основе этих фактов можно сделать вывод о вероятной вовлеченности s1-рецепторов в механизм действия флувоксамина. В настоящее время, как отметил К.Хашимото, продолжается обсуждение значимости s1-рецепторов при лечении психических заболеваний флувоксамином.
Затем с докладом «Загадка s-рецепторов: их потенциальная роль при лечении больших депрессий психотического уровня» выступил Стефан Стил (США).
Воздействие на них различными препаратами-лигандами, в особенности флувоксамином и амантадином, в рамках крупномасштабных клинических исследований может помочь выяснить роль этих рецепторов в патогенезе расстройств настроения и, соответственно, решить «загадку s-рецепторов», заключил С.Стил.
В завершение симпозиума с интересным сообщением «Значимость агонистов s1-рецепторов для познавательных процессов и депрессии: пересмотр проблемы поведенческой токсичности антидепрессантов» выступил Ян Хиндмарк (Великобритания).
Познавательную способность, по мнению Я.Хиндмарка, на 40% обусловленную генетической предрасположенностью и на 60% жизненным опытом, привычками, мотивами и ожиданиями, можно рассматривать в качестве передаточного звена между происходящими из физического и психосоциального окружения информационными сигналами и внешней (психомоторной) или внутренней (мыслительной и эмоциональной) поведенческой реакцией человека на полученную информацию.
Уникальность поведенческой реакции человека на любую ситуацию обусловлена не только тем, как субъект реагирует на нее при определенном стечении обстоятельств, но и используемыми при этом предшествующим опытом и полученной ранее информацией, хранение которых осуществляется при посредстве познавательной (когнитивной) системы.
Одна из основных задач когнитивной системы – поддержание пластичности и защита нервных структур от атрофии, являющейся следствием хронического воздействия физиологического или психологического стресса.
Основными этиологическими факторами «расстройств, обусловленных дистрессом», т.е. депрессии и тревоги, являются прежде всего нарушения когнитивных и психомоторных функций. В этих случаях заболевание проявляется в виде психической и двигательной заторможенности, к которым можно отнести пессимистическое или параноидное мышление, ухудшение памяти, суицидальные мысли, постоянные тревожные размышления (руминации), сужение полноты осознания событий, ухудшение внимания, обучаемости, способности принимать решения, синтезировать информацию (в плане ее обобщения, концептуализации) и т.д.
Очевидно, что применение любого антидепрессанта, спектральные характеристики которого предусматривают возможность возникновения явлений когнитивной токсичности, непременно будут оказывать действие, противоположное терапевтическому, повышая вероятность постепенного или резкого (катастрофического) когнитивного снижения (cognitive failure and accident).
Докладчик подчеркнул, что когнитивная токсичность лекарственных средств, обусловленная их антихолинергическим, антигистаминным, дофаминергическим, серотонинергическим и другими механизмами, может проявляться в виде седации (трициклические антидепрессанты, миансерин, миртазапин, тразодон и т.д.) или возбуждения (сертралин, пароксетин, флувоксетин и т.д.).
Агонисты s1-рецепторов, например флувоксамин, не оказывают, по мнению Хиндмарка, ни прямого возбуждающего, ни седативного действия на когнитивную сферу, что связывается со свойственной этим препаратам фармакологической активностью.
В этой связи докладчик счел необходимым отметить, что увеличивается массив данных, полученных по результатам исследований на животных и людях (как здоровых, так и пациентах), свидетельствующих об активизации под воздействием агонистов s1-рецепторов когнитивных функций. Агонисты, повышая активность обработки информации в поврежденных дистрессом нейронных сетях, облегчают депрессию в намного большей степени, чем агонисты с меньшей степенью сродства либо антагонисты s1-рецепторов.
Интересный симпозиум, безусловно, предоставил новую ценную информацию по данной проблеме и приблизил всех нас к разгадке энигмы s1-рецепторов.