селективный нестероидный ингибитор ароматазы что это такое простыми словами

Материалы конгрессов и конференций

IV РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ИНГИБИТОРЫ АРОМАТАЗЫ В ЛЕЧЕНИИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У БОЛЬНЫХ В МЕНОПАУЗЕ

Стенина М.Б.
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Хорошо известно, что, по меньшей мере, одна треть всех случаев рака молочной железы является гормонозависимой. Обратное развитие опухоли или стабилизация ее роста у этой группы больных возможны путем уменьшения влияния эстрогенов. У женщин в менопаузе интенсивность синтеза стероидов в яичниках снижается, и эстрогены в основном продуцируются в периферических тканях (жировой, мышечной, печени, надпочечниках), где стероидный продукт надпочечников андростендион превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Превращение андрогенов в эстрогены происходит под воздействием ферментного комплекса ароматазы, состоящего из гемопротеина цитохрома Р450 и флавопротеина. Наряду с действием в периферических тканях, ароматаза активна и в самой опухолевой ткани молочной железы, обеспечивая локальный источник эстрогенов, поэтому ингибирование этого фермента, вероятно, в большей степени может обеспечить «полную» блокаду эстрогенов, чем, например, хирургическое удаление эндокринных желез (1).

Напомним читателям, что, в отличие от антиэстрогенов, которые могут быть назначены как пациенткам в менопаузе, так и менструирующим женщинам, ингибиторы ароматазы показаны только пациенткам в состоянии менопаузы (искусственной или естественной). Прием ингибиторов ароматазы при сохранной функции яичников неминуемо приведет к повышению овариального синтеза эстрогенов в ответ на снижение их концентрации в плазме за счет уменьшения синтеза в тканях.

Ингибиторы ароматазы до недавнего времени использовались при проведении третьей линии гормонотерапии диссеминированного рака молочной железы (после антиэстрогенов и прогестинов) в силу существенной токсичности аминоглютетимида (Ориметен, Мамомит), который долгое время был единственным представителем этой группы препаратов.

Аминоглютетимид появился сначала как противосудорожное средство. В 70-е гг. было показано, что аминоглютетимид способен угнетать синтез кортикостероидов, и интерес к нему уже как к противоопухолевому препарату возрос. Аминоглютетимид обратимо блокирует ароматазу. Эффективность его в дозах 750-1500 мг/сут. составляет 32% (2). Наименьшая доза аминоглютетимида, эффективная при раке молочной железы, составляет 500 мг/сут., дальнейшее снижение суточной дозы приводит к уменьшению эффективности препарата.

Аминоглютетимид обладает целым рядом побочных эффектов, лимитирующих его использование и отодвигавших до последнего времени группу ингибиторов ароматазы на третье место по очередности использования (после антиэстрогенов и прогестинов). Наиболее клинически значимы увеличение веса, развитие лекарственного синдрома Иценко-Кушинга, тошнота и рвота, сонливость, головокружения, кожная сыпь, общая слабость, судороги в мышцах, потливость, ощущения приливов, отеки и др. Побочные реакции при использовании аминоглютетимида наблюдаются, как правило, в начале терапии и носят транзиторный характер. Небольшие дозы препарата (500 мг/сут.) являются эффективными и обладают меньшей токсичностью. Одним из существенных недостатков, затрудняющих использование препарата и являющихся следствием его неселективности, является также необходимость заместительной кортикостероидной терапии.

Наряду с аминоглютетимидом сегодня созданы и находятся на различных этапах клинических испытаний другие ингибиторы ароматазы. Некоторые из них, согласно предварительным данным, обещают быть более эффективными и менее токсичными. В России сегодня доступны для клинического применения летрозол (Фемара) и анастрозол (Аримидекс). Однако, считаем необходимым вкратце упомянуть и о других представителях этой группы.

По химическому строению известные сегодня ингибиторы ароматазы можно разделить на две большие группы: стероидные и нестероидные (табл. 1).

Таблица 1.
Ингибиторы ароматазы.

Роглетимид и фадрозол (CGS 16949A) являются нестероидными ингибиторами ароматазы второго поколения.

Роглетимид был первым препаратом, продемонстрировавшим высокую ферментативную избирательность, отсутствие неврологических побочных эффектов, присущих аминоглютетимиду, однако, не превзошел последний с точки зрения эффективности.

Фадрозол эффективно (примерно в 500 раз интенсивнее) блокирует ароматазу, не влияя существенным образом на содержание адренокортикотропного гормона альдостерона, гормонов щитовидной железы и очень незначительно снижает продукцию кортизола. Ощутимое снижение концентрации эстрадиола наступает через 1 мес. после начала лечения.

Эффективность и токсичность фадрозола (1 мг дважды в день) в сравнении с мегестрол ацетатом были изучены в рамках двух исследований III фазы, в которых приняли участие 683 пациентки менопаузального возраста, страдавшие прогрессирующим раком молочной железы и не ответившие на гормонотерапию антиэстрогенами (3). Значимой разницы в непосредственных и отдаленных результатах, равно как и в частоте и интенсивности побочных реакций отмечено не было, за исключением прибавки веса и случаев задержки жидкости, которые чаще регистрировались при приеме мегестрол ацетата.

Еще два исследования были посвящены фадрозолу как альтернативе тамоксифену при применении в качестве препарата первого ряда у постменопаузальных больных (60% больных имели РЭ+ опухоль). Была показана равная эффективность фадрозола и тамоксифена. Фадрозол хорошо переносился, при его приеме отмечались умеренные тошнота, общая слабость, отсутствие аппетита, ощущение приливов (4,5). В целом препарат не проявил преимуществ в отношении эффективности по сравнению с другими ингибиторами ароматазы нового поколения, а также не превзошел «золотой стандарт» гормонотерапии первой линии тамоксифен.

Представителями нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения являются летрозол, ворозол и анастрозол.

Летрозол представляет собой синтетическое производное бензгидрилтриазоля. Препарат практически полностью (более чем на 98,8%) блокирует цитохром Р450 ароматазы и обладает большей селективностью по сравнению с аминоглютетимидом, форместаном и фадрозолом, существенно снижая концентрацию в плазме эстрадиола, эстрона и эстрон сульфата и не влияя на содержание других гормонов (6,7,8,9).

В ходе II фазы клинических испытаний было показано, что даже небольшие дозы летрозола (0,1 мг/день первые 6 недель, 0,25 мг/день вторые 6 недель) вызывают длительное стойкое снижение уровня эстрогенов в крови.

Сравнение результатов двух нерандомизированных исследований показало, что летрозол в дозе 2,5 мг/день обладает более выраженным ингибирующим влиянием на ароматазу, чем аминоглютетимид в дозе 500 мг/день (8).

Способность летрозола ингибировать ароматазу опухолевой ткани приводит к угнетению продукции эстрогенов в опухолевых клетках, где их концентрация в 10-20 раз превышает таковую в плазме. Этим объясняется как большая по сравнению с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом эффективность летрозола, так и дозовая зависимость при применении последнего.

Сравнение эффективности двух дозовых режимов летрозола (0,5 мг/сут. и 2,5 мг/сут.) с мегестрол ацетатом (160 мг/сут.) и аминоглютетимидом (500 мг/сут.) проведено в двух крупных рандомизированных исследованиях с участием больных постменопаузального возраста, получавших ранее тамоксифен (10,11).

В обоих исследованиях для летрозола продемонстрирована четкая зависимость «доза-эффект». На основании полученных данных рекомендована суточная доза препарата, составляющая 2,5 мг.

В качестве гормонотерапии второй линии летрозол в дозе 2,5 мг/сут. значительно превзошел мегестрол ацетат по эффективности (частота полных и частичных регрессий составила 24% и 16% соответственно), обеспечивая большую продолжительность объективных эффектов и стабилизации болезни, снижая риск безуспешного лечения и прогрессирования.

Следует отметить также, что летрозол был активен у 1 из 4 (28,6%) больных с прогрессированием после предшествующей эндокринной терапии (чаще тамоксифеном), в то время как мегестрол ацетат был эффективным лишь у 15,4% больных этой категории. Частота объективных эффектов у больных с преимущественно висцеральными метастазами была также выше при использовании летрозола (16,2% и 7,8% соответственно).

Летрозол гораздо лучше переносился больными, вызывая значительно меньшее в сравнении с мегестрол ацетатом количество серьезных побочных эффектов, в том числе летальных исходов, угрожающих жизни событий и эпизодов госпитализаций (10% и 29% соответственно). Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота (6% и 4%), головные боли (7% и 5%), периферические отеки (6% и 4%), ощущения приливов (5% и 4%), общая слабость (5% и 6%), прибавка веса 2% и 9%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs мегестрол ацетат). Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы зафиксированы у 10% и 20% пациенток, принимавших соотвественно летрозол и мегестрол ацетат.

По сравнению с аминоглютетимидом разница в эффективности не достигла статистической достоверности, имелась лишь тенденция к большей частоте объективных эффектов в группе больных, получавших летрозол (12,4% и 19,5% соответственно). В то же время летрозол в суточной дозе 2,5 мг был статистически более эффективным как с точки зрения времени до неудач в лечении (overal time to treatment failure) (p=0,001), так и времени до прогрессирования (р=0,004). Продолжительность частичного и полного эффектов, а также стабилизации болезни при использовании летрозола были более длительными по сравнению с аминоглютетимидом (р=0,002). Летрозол обеспечивал также более высокую выживаемость по сравнению с аминоглютетимидом, снижая риск смерти на 32% (р=0,02).

Летрозол обладал лучшей переносимостью и значительно реже вызывал побочные реакции (33% и 46% соответственно при использовании летрозола и аминоглютетимида). Наиболее часто фиксировались тошнота (10% и 10%), кожная сыпь (3% и 11%), сонливость (3,2 и 7,3%) (цифры приведены в сравнении летрозол vs аминоглютетимид). В целом спектр токсичности был гораздо более выгодным в группе летрозола за исключением таких осложнений как ощущение приливов (4,9% и 3,4%) и общая слабость (3,2% и 2,8%), которые несколько чаще регистрировались при приеме летрозола в дозе 2,5 мг/сут.

Таким образом в рамках III фазы клинических испытаний летрозол продемонстрировал явные преимущества перед аминоглютетимидом и мегестрол ацетатом при проведении второй линии гормонотерапии (после тамоксифена) как с точки зрения эффективности, так и токсичности. В настоящее время близко к завершению рандомизированное исследование, в котором эффективность летрозола сравнивается с тамоксифеном при проведении первой линии гормонотерапии у больных диссеминированным раком молочной железы в постменопаузе. Публикация результатов этого исследования ожидается в ближайшее время.

Анастрозол также является нестероидным селективным ингибитором ароматазы третьего поколения, блокируя in vivo 98,1% фермента. В опытах на животных введение препарата в дозе 1 мг/кг/день не вызывало развития каких-либо изменений, за исключением ингибирования ароматазы и быстрого снижения уровня эстрадиола в крови. Анастрозол не обладал кожной токсичностью, не вызывал изменений со стороны органов зрения, а также не проявлял тератогенных свойств и повреждающего действия на ДНК.

В рамках III фазы клинических испытаний, в которых приняли участие 764 больных раком молочной железы, проведено сравнение эффективности и токсичности анастрозола в дозах 1 и 10 мг/сут. и мегестрол ацетата в дозе 160 мг/сут. при проведении гормонотерапии второй линии (после прогрессирования на фоне приема тамоксифена). Исследование показало, что при сравнительно невысокой общей эффективности лечения в трех группах (12,6%, 12,5% и 12,2% соответственно) анастрозол в дозе 1 мг/день обеспечивал значительно большую продолжительность жизни по сравнению с мегестрол ацетатом (26,7 и 22,5 мес. соответственно, р=0,0248); 2-летняя выживаемость составила 56,1% при лечении анастрозолом и 46,3% при лечении мегестрол ацетатом. При использовании анастрозола в дозе 1 мг/день не было выявлено статистически значимой разницы в показателях 2-летней выживаемости у больных, достигших полной и частичной регрессии или только стабилизации болезни (85% и 86% соответственно) (12); аналогичные показатели при лечении мегестрол ацетатом также статистически не различались (70% и 72%), однако были меньше (13,14).

Что касается ворозола, то испытания III фазы, посвященные сравнению его с мегестрол ацетатом и аминоглютетимидом при проведении второй линии гормонотерапии не выявили пока статистически значимых различий в пользу ворозола ни по одному из изученных клинических показателей (17,18).

Таким образом, два представителя нестероидных ингибиторов ароматазы третьего поколения анастрозол и летрозол продемонстрировали сегодня значительные возможности в лечении больных диссеминированным раком молочной железы.

Вторая группа ингибиторов ароматазы, имеющих стероидную природу, включает 4-гидроксиандростендион (4-ОНА), пломестан и экземестан.

4-ОНА (Лентарон, Форместан) является наиболее полно изученным стероидным ингибитором первого поколения, необратимо блокирующим ароматазу и обладающим высокой степенью селективности. Это аналог андростендиона, являющегося субстратом ароматазы. Потенциальные возможности 4-ОНА примерно в 60 раз превосходят таковые у аминоглютетимида. 4-ОНА на 85% ингибирует процесс ароматизации в периферических тканях, снижая продукцию эстрадиола на 65%. Препарат вводится внутримышечно в дозе 250 мг 2 раза в неделю или 1000 мг 1 раз в неделю. Эффективность его в первой линии гормонотерапии сравнима с таковой для тамоксифена (33% и 37% соответственно), при этом побочные реакции в основном умеренные (ощущения приливов, сонливость, сыпь, транзиторная лейкопения, отечность лица; описаны также отдельные случаи возникновения асептических абсцессов в месте инъекции препарата). В качестве гормонотерапии второй линии он эффективен у 23-26% больных. Основное неудобство в использовании связано с пероральной формой введения: у 2-4% больных асептические абсцессы в месте инъекции являются причиной отмены препарата (19).

Стероидными ингибиторами ароматазы второго поколения являются MDE 18962 (пломестан) и FCE 24304 (экземестан), которые после перорального приема вызывают длительное необратимое связывание ароматазы, сохраняющееся несмотря на сравнительно быструю элиминацию препаратов из плазмы.

Экземестан вступает в ковалентное взаимодействие с ароматазой в ходе первого цикла окисления, что приводит к эффективному селективному необратимому ингибированию фермента, при этом может отсутствовать эффект перекрестной устойчивости по отношению к нестероидным ингибиторам ароматазы. В суточной дозе 200 мг экземестан проявил себя как перспективный препарат третьего поколения для лечения постменопаузальных больных с прогрессированием рака молочной железы на фоне приема аминоглютетимида, что подчеркивает отсутствие эффекта перекрестной резистентности при замене нестероидного ингибитора ароматазы стероидным ингибитором (20). В рамках II фазы клинических испытаний изучена эффективность меньшей дозы препарата (25 мг/сут.) при проведении гормонотерапии второй линии (после тамоксифена). Частота объективных эффектов составила 22%, кроме того, у 31% больных отмечена длительная (>24 недель) стабилизация болезни. Препарат хорошо переносился: основными побочными эффектами были ощущения приливов и тошнота (21).

На ASCO 2000 г. опубликованы результаты изучения экземестана (25 мг/сут.) в сравнении с тамоксифеном (20 мг/сут.) при проведении первой линии гормонотерапии у постменопаузальных больных. Гормонотерапия экземестаном была более результативной: время до прогрессирования (8,9 и 5,2 мс. соответственно), частота объективных эффектов (42% и 16%) и длительной стабилизации (58% и 31%) отличались в пользу нового ингибитора ароматазы. Спектр токсичности был примерно одинаков, за исключением ощущения приливов, которые при приеме тамоксифена регистрировались чаще. Небольшое количество больных в этом исследовании (63 чел.) не позволяет пока сделать окончательные выводы, однако, изучение нового препарата несомненно будет продолжено.

Таким образом, новые ингибиторы ароматазы, согласно имеющимся данным, имеют несомненный потенциал в лечении диссеминированного рака молочной железы. Два представителя этой группы, анастрозол и летрозол, обладая большей или равной эффективностью в сравнении с прогестинами и аминоглютетимидом, имеют несомненные преимущества с точки зрения переносимости и сегодня не только прочно заняли вторую линию гормонотерапии, оттеснив традиционно использовавшиеся с этой целью прогестины, но и заявили о себе как о претендентах на первую линию эндокринотерапии диссеминированного рака молочной железы, конкурируя с «золотым стандартом» тамоксифеном. О несомненной перспективности ингибиторов ароматазы свидетельствует также и тот факт, что некоторые из них (ворозол, анастрозол) изучаются в качестве средств неоадъювантной гормонотерапии при раннем раке молочной железы.

1. Buzdar AU. Role of aromatase inhibitors in advanced breast cancer. Endocrine-Related Cancer, 1999, 6, 219-225.

3. Buzdar AU, Smith R, Vogel C, et al. Fadrozole HCL (CGS-16949A) versus megestrol acetate treatment of postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma. Cancer, 1996, 77, 2503-2513.

4. Falkson G, Raats JI, Falkson HC. Fadrozol hydrochloride, a new non-toxic aromatase inhibitor for the treatment of patients with metastatic breast cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 1992, 43, 161-165.

5. Howell A, Downey S, Anderson E. New endocrine therapies for breast cancer. Eur J Cancer, vol. 32A, No. 4, 576-588, 1996.

6. Dowsett M et al.: In vivo measurement of aromatase inhibition by letrozol (CGS 20276) in postmenopausal patients with breast cancer. Clin Cancer Research 1995, 1, 1511-1515.

7. Bhatnagar A et al.: Inhibition of aromatase in vivo and in vitro by aromatase inhibitors. J Enzym Inhib 1990, 4, 179-186.

8. Bhatnarar A et al.: Pharmacology of nonsteroidal aromatase inhibitors. In Pasqualini JR, Katzenellenbogen BS (eds.): Hormone-dependent cancer. Marcel Dakker, 1996, 155-168.

9. Trunet P et al.: Open dose-finding study of a new potent and selective non-steroidal aromatase inhibitor, CGS 20267, in healthy male subjects. J Clin Endo Metab, 1993, 77(2), 319-323.

10. Dombernovsky P, Smith I, Falkson G et al. Letrozol, a new oral aromatase inhibitor for advanced breast cancer: double-blind randomized trial showing a dose effect and improved efficacy and tolerability compared with megestrol acetate. J Clin Oncol, vol. 16, Nо. 2, 1998, 453-461.

11. Gershanovich M, Chaudri HA, Campos D et al. Letrozole, a new oral aromatase inhibitor: randomised trial comparing 2,5 mg daily, 0,5 mg daily and aminoglutethimide in postmenopausal women with advanced breast cancer. Ann Oncol 9: 639-645, 1998.

12. Robertson JFR, Lee D on behalf of the Arimidex study group. Statistic disease of long duration (>24 weeks) is an important remission criteria in breast cancer patients with the aromatase inhibitor anastrozole. Europ. J. Cancer, v.33, suppl.8, 1997, 150.

13. Jonat W, Howell A, Blomqvist CP, et al. A randomised trial comparing two doses of new selective aromatase inhibitor anastrozole (Arimidex) with megestrol acetate in postmenopausal patients with advanced breast cancer (ABC). Eur J Cancer 1996, 32A, 404-412.

14. Buzdar A.U., Jonat W., Howell A., et al. Significant improved survival with Arimidex (anastrozole) versus megestrol acetate in postmenopausal advanced breast cancer: updated results of two randomized trial. Proc. ASCO, 1997, 16, 156, abstr.545.

15. Bonnetere J. Et al. Preliminary results of a large comparative multi-center clinical trial comparing the efficacy and tolerability of Arimidex (anastrozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Eur J Cancer, 1999, 35, 313.

16. Thuerlimann B et al. Preliminary results of two comparative multi-center clinical trials comparing the efficacy and tolerability оf Arimidex (anasrtozole) and Tamoxifen in postmenopausal women with advanced breast cancer. Breast, 1999, 8(4), 214.

17. Goss P, Wine E, Tannock I, et al. Vorozol vs Megase in postmenopausal patients with metastatic breast carcinoma who had relapsed following tamoxifen. Proc ASCO, 1997, 16, abstr.542.

18. Houston SJ. Rivizоr vs aminoglutethimide in the second-line endocrine treatment of postmenopausal patients with advanced breast cancer following tamoxifen failure. Breast, 1997, 6, 244.

19. Stein R., Coombes C., Howell A. The basis of hormonal therapy of cancer. In: Oxford Textbook of Oncology/ Ed. M. Peckham et al. Oxford Medical Publication. 1995. 629-648.

21. Kvinnsland S, Ankler G, Dirix LY, et al. Antitumor efficacy of exemestane, a novel irreversible oral aromatase inhibitor in postmenopausal patients with metastatic breast cancer, failing tamoxifen. Br Cancer Res Treat 46:55, 1997 (abstr).

Источник

Ингибиторы ароматазы в лечении рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) — наиболее частая опухоль у женщин, ежегодно в мире регистрируется 1 млн 150 тыс. новых случаев инвазивного РМЖ, а 450 тыс. женщин погибают от этого заболевания. Программы маммографического скрининга и определенные успехи новых терапевтических подходов являются главными факторами, объясняющими высокую распространенность этого заболевания.

Лечение больных гормоночувствительным операбельным РМЖ обычно начинается с хирургического вмешательства, дополняемого при необходимости лучевой терапией с последующей многолетней эндокринотерапией. Уже доказано, что применение послеоперационной (адъювантной) эндокринотерапии препаратом тамоксифен снижает риск рецидива заболевания, увеличивая показатели общей выживаемости. Дополнительно к эндокринотерапии адъювантное лечение может включать первичную химиотерапию, которая также может улучшить отдаленные результаты.

Среди многообразия факторов, вовлеченных в канцерогенез и определяющих терапевтические мишени при этих опухолях, эстрогены и рецепторы к ним (ER) можно отнести к наиболее подходящим признакам, имеющим прогностическое и предсказывающее значение. Доказано, что длительная экспозиция к эстрогенам и высокие уровни плазменных эстрогенов коррелируют с нарастающим риском возникновения РМЖ. Точно так же выявлено увеличение экспрессии ER при сравнении нормального эпителия протоков молочной железы, гиперплазии эпителия и протоковой карциномы in situ. Поэтому антагонистическое противостояние эстрогенам представляется логичным подходом к терапии и профилактике РМЖ.

Задолго до открытия гормонов и рецепторов к ним, 110 лет назад, шотландский хирург Beatson обнаружил, что овариэктомия вызывает иногда регрессию распространенного РМЖ. С этого времени основные терапевтические исследования стали фокусироваться на попытках устранения или максимального подавления периферических эстрогенов или на целенаправленном воздействии на ER и рецепторы прогестерона (PR) как основную мишень гормонозависимого РМЖ.

В течение почти четырех десятилетий селективный модулятор ER — тамоксифен — являлся основным препаратом эндокринотерапии ER+РМЖ. Оксфордский обзор группы EBCTG, куда входит и НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова, продемонстрировал, что тамоксифен улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости у больных с потенциально гормонально-чувствительными (т.е. ER+ и/или PR+) опухолями. В противоположность этому больные с ER-отрицательными опухолями или низким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов не имели пользы от гормональных воздействий.

Тамоксифен в целом хорошо переносится больными, но иногда способен вызывать опасные, угрожающие жизни эффекты из-за его частичной активности в качестве агониста эстрогенов. С этим связано увеличение риска возникновения рака эндометрия, тромбоэмболических событий, осложнений, учащающихся при многолетнем применении препарата.

Такие наблюдения привели к поиску новых гормональных препаратов с более безопасными терапевтическими параметрами. Среди них оказались ингибиторы ароматазы (ИА). Первое поколение ИА, использовавшихся для лечения метастатических форм РМЖ, не достигло адъювантного применения из-за неблагоприятного «терапевтического индекса» (польза — вред) по сравнению с тамоксифеном.

Механизм действия

ИА блокируют цитохром Р450 — фермент ароматазы, отвечающий за превращение андрогенов в эстрогены, тем самым снижая уровень эстрогенов. В постменопаузе эстрогены синтезируются в надпочечниках, коже, мышцах и в жировой ткани. Кроме того, большинство опухолей молочной железы обладают ароматазной активностью, являясь источником локальных эстрогенов для опухолевых клеток.

В противоположность этому у пременопаузальных женщин ИА индуцируют секрецию гонадотропных гормонов гипофиза через механизм обратной связи, приводя к овариальной стимуляции и развитию овариальных кист. Поэтому применение ИА у женщин с сохраненной менструальной функцией противопоказано.

Существуют два типа ИА. Ингибиторы I типа являются аналогами андрогенов, необратимо инактивируют ароматазу, вступая в ковалентную связь с энзимным протеином. По этой причине их называют инактиваторами ароматазы. Среди них препарат экземестан является наиболее изученным в клинике средством. Ингибиторы II типа — это нестероидные агенты с обратимой связью с активным сайтом ароматазы. Среди них в клинике представлены анастразол и летрозол.

Ингибиторы ароматазы в 1-й линии лечения метастатического РМЖ

Превосходство ИА III поколения над мегестрол-ацетатом во 2-й линии лечения распространенного РМЖ легло в основу решения о замене тамоксифена в 1-й линии лечения метастатического (ER+) РМЖ.

Два крупных рандомизированных клинических испытания показали, что анастразол достоверно улучшает время до прогрессирования (ТТР) в сравнении с тамоксифеном у постменопаузальных женщин с ER+ распространенным РМЖ (10,7 мес против 6,4 мес). Последующий комбинированный анализ также показал, что анастразол оказался, по крайней мере, столь же эффективным, как тамоксифен, при оценке показателей общей выживаемости. Переносимость анастразола была лучше, чем тамоксифена, с меньшей частотой тромбоэмболий и вагинальных (маточных) кровотечений.

В крупном рандомизированном двойном слепом исследовании летрозол превосходил тамоксифен у постменопаузальных больных с ER+ распространенными опухолями по частоте объективных ответов и ТТР (9,4 мес против 5 мес). Толерабельность летрозола была также более благоприятная в сравнении с тамоксифеном, с меньшей частотой тромбоэмболических «событий».

В третьем исследовании III фазы экземестан показал заметное преимущество над тамоксифеном по частоте объективных ответов на лечение, клиническому благополучию и ТТР (10 мес против 6 мес). Профиль безопасности был благоприятнее при лечении экземестаном с меньшей частотой приливов. Высказано также предположение, что экземестан в отличие от нестероидных ИА (летрозол, анастразол) не оказывает столь неблагоприятного воздействия на костный и липидный метаболизм.

Ингибиторы ароматазы в адъювантном лечении РМЖ

Оксфордский мета-анализ установил, что до появления ИА адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет при ER+ опухолях снижает ежегодные показатели смертности от РМЖ на 31% (безотносительно возраста пациента, экспрессии рецепторов прогестерона и применявшейся ранее химиотерапии). Пятилетнее лечение тамоксифеном считалось оптимальным и более эффективным, чем более продолжительное лечение, что впоследствии не подтвердилось программами ATLAS и ATTOM, включавшими свыше 20 тыс. больных РМЖ. В абсолютном исчислении 10-летнее адъювантное лечение тамоксифеном увеличивает показатели 10-летней выживаемости на 3% по сравнению с 5-летним лечением.

Было установлено, что риск рецидива заболевания при ER+ опухолях является высоким на протяжении первых 5 лет после установления диагноза РМЖ, особенно высокий риск падает на 2-й и 3-й годы независимо от статуса лимфатических узлов. Именно риск ранних рецидивов, по мнению ряда авторов, оправдывает раннее назначение ИА.

В то же время при ER+ опухолях показатели смертности от РМЖ схожи во временных отрезках: 0—4 года и 5—14 лет с кумуляцией 2/3 смертельных исходов между 5-м и 15-м годами. Это наблюдение свидетельствует о потенциальной пользе «продолженной» адъювантной эндокринотерапии свыше 5 лет.

Кроме того, для более полной оценки реального вклада адъювантного эндокринного лечения необходимо изучение и показателей общей выживаемости после длительного периода наблюдения, порядка от 8 до 15 лет.

Предложены четыре стратегии изучения ИА III поколения в адъювантном лечении РМЖ: первичная (Up-front), последовательная (Sequence), переключающаяся (Switching) и продолженная (Extended) эндокринотерапия.

Первичная стратегия

Представляется чрезвычайно важным, чтобы женщины получили наиболее эффективную адъювантную терапию с целью минимизировать ранний риск рецидива РМЖ. Несколько клинических испытаний сравнили ИА с тамоксифеном, назначаемые на 5 лет (анастразол в испытании АТАС, летрозол в BIG 1-98, экземестан в TEAM).

Испытание АТАС — крупное международное исследование (9366 больных РМЖ), показавшее при первом анализе (при среднем периоде наблюдения 33 мес), что анастразол значительно увеличивает безрецидивную выживаемость, время до прогрессирования и уменьшает частоту контрлатеральных РМЖ по сравнению с тамоксифеном. Однако комбинированная терапия (анастразол + тамоксифен) не имела преимуществ по сравнению с одним тамоксифеном и поэтому была прекращена. Последний анализ при среднем периоде наблюдения 100 мес подтвердил, что у больных с рецептор-положительными опухолями 5-летнее лечение анастразолом достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости на 15%. Оценка главной цели испытания — TTR показала 24%-ное сокращение риска рецидива РМЖ в пользу анастразола в сравнении с тамоксифеном. Абсолютные отличия в показателях TTR к 9 годам наблюдения равнялись 4,8%, что подтверждает значимый «переносящийся» (carry-over) эффект анастразола, сохраняющийся после окончания лечения, в сравнении с тамоксифеном (абсолютные отличия TTR к 5 года равнялись 2,8%). Кроме того, анастразол вызывал 40%-ное сокращение риска контрлатерального РМЖ с 16%-ным сокращением риска развития отдаленных метастазов.

Испытание BIG 1-98 (Breast International group) — единственное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование — включает четыре ветви, хотя первоначально планировалось сравнить летрозол (ветвь А) с тамоксифеном (ветвь В), назначаемые на 5 лет у постменопаузальных женщин с ER+ и/или PR+РМЖ. Позже это испытание было изменено с дополнительным включением двух других групп, в которых пациенты получали последовательно сначала 2 года тамоксифен, а затем 3 года летрозол (ветвь С), или 2 года летрозол, а затем тамоксифен (ветвь D). Восемь тысяч постменопаузальных женщин были рандомизированы в группы А, B, C, D. Первичный промежуточный анализ этого испытания, включавший 4922 пациента (2463 — на летрозоле и 2459 — на тамоксифене), был опубликован при достижении периода наблюдения 51 мес. Безрецидивная выживаемость оказалась лучше при лечении летрозолом по сравнению с тамоксифеном, безотносительно уровня экспрессии PR, с относительным сокращением риска рецидива до 18%. TTR была значительно улучшена при терапии летрозолом, с абсолютным отличием в 3,2% к 5 годам. Как и следовало ожидать, при относительно коротком периоде наблюдения не было достоверных отличий в показателях общей выживаемости. Однако время до возникновения отдаленных метастазов опухоли оказалось достоверно продолжительнее при лечении летрозолом.

Последовательная стратегия

Переключающая стратегия

Переключающую стратегию нередко путают с последовательной стратегией. Отличие между двумя подходами заключается в том, что «переключающие» испытания исключают пациентов с рецидивом опухоли в первые 2—3 года терапии тамоксифеном, отбирая субпопуляцию пациентов с более высокой эндокринной чувствительностью (пациенты с ранним рецидивом должны быть менее чувствительны к гормонотерапии). «Последовательные» испытания включают всех пациентов от начала адъювантной терапии, включая больных с рецидивом на тамоксифене в первые 2—3 года лечения. Поэтому представляется обманчивым использовать данные и результаты «переключающих» испытаний с целью достичь определенного заключения о последовательной стратегии адъювантной эндокринотерапии.

Испытание IES представляет собой двойное слепое рандомизированное исследование, оценивающее, является ли переключение на экземестан после 2—3 лет терапии тамоксифеном более эффективным, чем продолжение лечение тамоксифеном до 5 лет. Общая продолжительность гормонотерапии была одинаковой в обеих группах (5 лет), а среднее время лечения тамоксифеном до рандомизации равнялось 2,4 года. После среднего периода наблюдения за 4724 больными опубликован анализ этого испытания. Безрецидивная выживаемость в популяции с ER+ и ER-неизвестным статусом оказалась достоверно лучше при переключении на экземестан против продолжения лечения тамоксифеном, при абсолютном улучшении в 3,5% к 5 году. Время до возникновения отдаленных метастазов также оказалось более благоприятным для экземестана, с достоверным улучшением общей выживаемости. Кроме того, снижалась частота контрлатерального РМЖ в группе с экземестаном на 44% по сравнению с терапией тамоксифеном.

Испытание ITA – открытое исследование III фазы, сравнивающее 5-летнее лечение тамоксифеном с 2—3-летним лечением также тамоксифеном с переключением на анастразол на 2—3 года (общая продолжительность лечения в обеих группах 5 лет). После включения в исследование 448 больных выявлено значительное преимущество анастразола над тамоксифеном в показателях выживаемости без «событий». Однако многообещающие результаты в этом испытании нуждаются в подтверждении в более крупных испытаниях, таких как Австрийское исследование.

Результаты комбинированного Австрийского исследования АBCSG8/ARNO 95 были представлены после включения 3224 больных при среднем периоде наблюдения 28 мес. Оказалось, что переключение на анастразол пролонгирует и увеличивает «бессобытийную» выживаемость по сравнению с продолжающимся до 5 лет лечением тамоксифеном. Безметастатическая выживаемость также улучшалась с переключением на анастразол, улучшалась и общая выживаемость.

Продолженная стратегия

Продолжительность адъювантной гормонотерапии — старый вопрос, но остается фундаментальной загадкой для будущих решений. Результаты Оксфордского анализа EBCTG показали ясно, что 5-летняя адъювантная терапия тамоксифеном лучше, чем более короткая. Промежуточный анализ проектов ATLAS и ATTOM продемонстрировал улучшение показателей выживаемости на 3—5% при десятилетнем лечении тамоксифеном по сравнению со стандартным 5-летним лечением.

Учитывая, что адъювантный тамоксифен вызывает так называемый переносящий эффект до 10 лет, даже когда терапия прекращается рано, и тот факт, что у многих больных с эндокриночувствительными опухолями рецидив заболевания возникает через длительные сроки (5—15 лет), ИА считаются хорошими кандидатами для оптимизации продолжительной эндокринотерапии, сохраняя при этом преимущества последовательной стратегии. Эти соображения привели к проведению двух клинических испытаний, оценивавших роль включения ИА после 5 лет адъювантного лечения тамоксифеном: одно с применением летрозола — в Национальном онкологическом институте Канады (MA 17), другое с подключением анастразола (Австрийский проект ABCSG 6а). Третье испытание, предусматривающее применение экземестана (NSABP В-ЗЗ), было закрыто после публикации результатов исследования MA 17.

В испытании MA 17 были рандомизированы 5187 постменопаузальных больных, получавших летрозол в сравнении с плацебо после почти 5-летнего адъювантного лечения тамоксифеном. Испытание было закрыто досрочно после первого запланированного промежуточного анализа при среднем периоде наблюдения 2,4 года. Показатель 4-летней безрецидивной выживаемости достиг 93% у получавших летрозол против 87% — у получавших плацебо. Иными словами, риск рецидива заболевания благодаря продолженному лечению летрозолом сокращался на 43%. Однако к этому периоду наблюдения еще не отмечались достоверные отличия показателей 4-летней общей выживаемости. Несмотря на тот факт, что большинство больных не завершили полный курс предписанной терапии летрозолом, исследование было досрочно прервано, а коды на пациентов открыты. Дальнейший анализ со слегка более длительным средним периодом наблюдения (30 мес) подтвердил улучшение показателя безрецидивной выживаемости с 40%-ным сокращением риска появления отдаленных метастазов в группе принимавших летрозол и достоверным улучшением общей выживаемости у больных с метастазами в регионарных лимфатических узлах.

В Австрийском испытании ADCSG 6а изучалась роль одного анастразола в течение 3 лет против контроля (без гормонального лечения) после 5-летнего лечения тамоксифеном в комбинации (или без) с аминоглютетимидом. После среднего периода наблюдения 60 мес за 856 больными риск рецидива заболевания достоверно снизился у получавших анастразол в сравнении с контролем (без терапии), риск развития отдаленных метастазов снизился на 47%, но не выявлено влияние на показатели общей выживаемости.

Токсический профиль ингибиторов ароматазы в адъювантном лечении

В целом анастразол при 5-летней терапии представляется менее токсичным, чем тамоксифен при общем анализе серьезных побочных событий. Предварительные результаты испытания BIG 1-98 при 55-месячном среднем периоде наблюдения не свидетельствуют о достоверных отличиях между летрозолом и тамоксифеном по частоте серьезных неблагоприятных событий; однако необходим более длительный период наблюдения для точного установления финального профиля безопасности летрозола при терапии, превышающей 5 лет.

Одна серия побочных эффектов специфична и благоприятна для ИА (реже приливы, гинекологические побочные эффекты и сердечно-сосудистые события, включая тромбоэмболию), вторая серия «событий» специфична для всех ИА, но благоприятна для тамоксифена (реже артралгия, остеопороз/переломы) и третья серия событий более специфична для конкретных ИА (липидный обмен, кардиальные и цереброваскулярные «события»).

Заключение

ИА III поколения являются сейчас неотъемлемой частью гормонотерапии постменопаузальных женщин с эндокриночувствительным РМЖ. Недавние результаты клинических исследований показывают преимущество этих препаратов над тамоксифеном. Однако наилучшие и оптимальные терапевтические стратегии адъювантного применения ИА пока не определены, особенно в отношении «последовательной» эндокринотерапии и продолжительности терапии свыше 5 лет.

Общий терапевтический индекс ИА выше, чем при лечении тамоксифеном с доказанным улучшением эффективности и более безопасным профилем токсичности.

Источник