известно что хорея гентингтона а заболевание проявляющееся после 35 40
Известно что хорея гентингтона а заболевание проявляющееся после 35 40
Хорея Гентингтона — это наследственное, медленно прогрессирующее заболевание нервной системы, характеризующееся хореическими гиперкинезами, психическими нарушениями и прогрессирующей деменцией. Заболевание диагностируется с помощью молекулярно-генетического анализа и томографии головного мозга. Этиотропного лечения не разработано. Пациентам проводится симптоматическая терапия, направленная на подавление гиперкинезов. Прогноз неблагоприятный.
МКБ-10
Общие сведения
Причины
Патогенез
Доказано, что хорея Гентингтона развивается в результате увеличения числа тринуклеотидных повторов — цитозин-аденин-гуанин, расположенных в первом экзоне гена. Триплет цитозин-аденин-гуанин кодирует аминокислоту глутамин, поэтому в белке образуется удлиненный полиглутаминовый тракт. Формируя подобие «замка-застежки», расширенный полиглутаминовый участок белка гентингтина изменяет свою собственную информацию и прочно соединяется с другими белками. В результате происходит агрегация белков, нарушаются межбелковые взаимодействия, что приводит к апоптозу клеток.
Симптомы хореи Гентингтона
Хорея Гентингтона манифестирует, как правило, в возрасте от 20 до 50. Случаи ювенильной формы заболевания довольно редки (не более 10%); наиболее ранний дебют заболевания, известный на сегодняшний день — 3 года. Типичное проявление хореи Гентингтона у взрослых — хореический синдром, в подростковом возрасте он встречается редко. Локализация хореических гиперкинезов приходится на лицевую мускулатуру, что вызывает выразительные гримасы с высовыванием языка, подергиванием щек, поочередным нахмуриванием и/или приподниманием бровей.
В ряде случаев наблюдались гиперкинезы в руках в виде быстрого сгибания и разгибания пальцев, в ногах — в виде поочередного скрещивания и разведения ног в сторону. Движения обычно не столь стремительны, как при малой хорее, но сложнее, иногда замедленные (по типу атетоидных). С прогрессированием хореи Гентингтона гиперкинезы усиливаются, приобретают характер атетоза и резко выраженной дистонии, впоследствии переходящей в ригидность.
При ювенильных формах хореи Гентингтона в 50% случаев заболевание манифестирует в виде брадикинезии и ригидности. Судороги возникают в 30-50% случаев (в отличие от взрослых пациентов). С развитием заболевания у больных происходит расстройство речевой функции. В первую очередь возникают проблемы со звукопроизношением, семантическая и синтаксическая структура речи остается сохранной до последней стадии заболевания. Со временем меняются скорость речи и ее ритм.
Глазодвигательные нарушения наблюдаются в большинстве случаев на ранних стадиях хореи Гентингтона. У пациентов нарушается автоматизация саккадирующих движений глазных яблок: удлиняется латентный период начала саккадирующих движений глаз, снижается скорость перевода взора и точность слежения. С развитием заболевания у большинства пациентов возникает вертикальный, реже горизонтальный, иногда комбинированный нистагм.
Диагностика
На КТ или МРТ головного мозга определяют атрофию головок хвостатых ядер, которая нарастает по мере прогрессирования заболевания. Верификацию диагноза «хорея Гентингтона» проводят на молекулярно-генетическом уровне. С помощью полимеразной цепной реакции определяют количество поворотов триплета цитозин-аденин-гуанин в гене HD. У взрослых пациентов количество повторов превышает 36, при ювенильной форме заболевания — 50.
Лечение хореи Гентингтона
На сегодняшний день специфическое лечение не разработано. Показано симптоматическое лечение у невролога, основной целью которого является борьба с хореическими гиперкинезами. Назначают препараты, снижающие активность дофаминергических систем головного мозга (галоперидол, резерпин). Дозу препарата увеличивают каждые 2-3 дня. Эффективность стереотаксических операций для лечения хореи Гентингтона не доказана.
Прогноз и профилактика
В отсутствии методов обследования, позволяющих выявить носителей патогена до проявлений клинических признаков хореи Гентингтона, медико-генетическая консультация представляет определенные затруднения. Семьям пациентов не рекомендуют в дальнейшем иметь детей.
Вы можете поделиться своей историей болезни, что Вам помогло при лечении хореи Гентингтона.
Клинический случай выявления болезни Гентингтона
Болезнь Гентингтона — аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется начинающимися в среднем возрасте прогрессирующим нарушением когнитивных функций, непроизвольными движениями и нарушением координации движений.
Джордж Гентингтон первым описал это состояние в 1872 году, изучив семейный случай заболевания у жителей Лонг-Айленда.
Хорея начинается исподволь. Первые признаки хореи Гентингтона проявляются в возрасте 25-50 лет, реже в детском возрасте. Мужчины болеют чаще, чем женщины; первыми симптомами могут быть неусидчивость, суетливость движений, что не расценивается больным и его родственниками как заболевание. Со временем, однако, двигательные нарушения нарастают и могут привести к инвалидности. Характерны частые, внезапные, неритмичные судорожные движения конечностей или туловища. Возможны спазмы лицевой мускулатуры, всхлипывания, нарушения артикуляции. Страдает координация движений при ходьбе: походка становится «танцующей» (хореической). Память остается сохранной вплоть до поздних стадий заболевания, однако внимание, мышление и исполнительные функции нарушаются уже в самом начале заболевания. Часто наблюдаются депрессия, апатия, отчужденность, раздражительность, периодическая расторможенность. В некоторых случаях развиваются бред и навязчивые состояния, в связи с чем сначала ошибочно диагностируется шизофрения.
Обычно хорея Гентингтона проявляется на 4-5-ом десятилетии жизни прогрессирующим хореоатетозом, который сопровождается выраженными психическими расстройствами ( деменцией, депрессией с нередкими суицидальными попытками, нарушениями эмоционального контроля с частыми вспышками раздражения и агрессии). Иногда проявляется в юношеском возрасте нарастающим акинетико-ригидным синдромом.
Диагноз подтверждают генетическим тестированием.
Ген болезни Гентингтона HD располагается в сегменте 4р16.3, содержит повторяющиеся тринуклеотидные повторы ЦАГ и кодирует белок, называемый гентингтином. Этот белок содержится в нейронах различных отделов головного мозга; функция его неизвестна. Инактивация гомологичного гена у мышей при гомозиготном состоянии вызывает гибель зародыша; гетерозиготные особи фенотипически не отличаются от нормы. У мышей, у которых в этом гене увеличено число тринуклеотидных повторов, развиваются прогрессирующие двигательные нарушения. Увеличение числа повторов ЦАГ приводит к тому, что в кодируемом этим геном белке появляется длинный полиглутаминовый участок, что и может быть причиной заболевания. Полагают, что длинный полиглутаминовый участок нарушает связывание белков, а также другие процессы в клетках, например активность митохондрий. Сообщалось о нарушении связывания гентингтина с глицеральдегидфосфатдегидрогеназой. Кроме того, имеются данные об усилении апоптоза нейронов при этой болезни.
Выявление увеличения числа тринуклеотидных повторов ЦАГ в гене HD лежит в основе генодиагностики болезни Гентингтона. Если число повторов ЦАГ составляет 38 или более, то заболевание с возрастом разовьется неминуемо. Вероятность наследования аномального гена и, следовательно, развития болезни Гентингтона у детей таких больных составляет 50%. Чем больше тринуклеотидных повторов содержит ген, тем раньше начинается заболевание. Однако в большинстве случаев число повторов составляет 40-49, а в этих пределах зависимости между числом повторов и возрастом начала заболевания нет. По неясным причинам риск значительного увеличения числа тринуклеотидных повторов и развития ювенильной формы болезни Гентингтона (форма антиципации) выше, если болен отец больного.
Кровным родственникам можно рекомендовать пройти генетическое тестирование. Прежде чем проводить анализ ДНК у здоровых лиц с высоким риском болезни Гентингтона, необходимо тщательное генетическое консультирование, поскольку положительные результаты анализа ДНК могут привести к тяжелой моральной травме.
Медико-генетическое консультирование и анализ ДНК используются не только при определении риска болезни Гентингтона, но и в дифференциальной диагностике этого заболевания. Так, мутантный ген HD иногда находят при спорадической «старческой» хорее. При заболеваниях, напоминающих болезнь Гентингтона, таких, как шизофрения, доброкачественная семейная хорея, наследственные атаксии, абеталипопротеидемия и семейная болезнь Альцгеймера, число тринуклеотидных повторов не увеличено.
Специфического лечения нет. Лечение преимущественно симптоматическое.
Клинический случай
Больная С., 57 лет, поступила на лечение во II неврологическое отделение 07.12.2014г. с жалобами на общую слабость, прогрессирующее снижение памяти, внимания, головокружение, шаткость при ходьбе, головные боли, неритмичные непроизвольные насильственные мышечные подергивания в туловище и во всех конечностях.
Из анамнеза известно, что в течение нескольких лет страдает гипертонической болезнью с умеренными цифрами АД, распространенным остеохондрозом позвоночника, дисциркуляторной энцефалопатией с вестибуло-атактическим синдромом.
Ухудшение состояния около 1,5 лет, когда в клинической картине появились неритмичные непроизвольные насильственные мышечные подергивания в туловище и во всех конечностях, стали отмечаться медленно прогрессирующие когнитивные нарушения.
В неврологическом статусе: В сознании, контактна, ориентирована. Эмоционально лабильна. Фон настроения снижен. Выраженно фиксирована на своих ощущениях, тревожна, ипохондрична. Менингеальных знаков нет. ЧМН: Глазные щели D=S. Зрачки D=S. Фотореакции живые. Движения глазных яблок не ограничены. Нарушений чувствительности на лице нет. Точки выхода тройничного нерва безболезненны. Лицо симметрично. Нистагма нет. Глоточный рефлекс сохранён. Глотание, фонация не нарушены. Язык по средней линии. Парезов нет. Сухожильные рефлексы оживлены, с расширенной зоной, S=D. Отмечаются маятникообразные подергивания ног при исследовании коленных рефлексов. Патологических стопных знаков не выявляется. Паравертебральные точки, остистые отростки в шейном, поясничном отделе безболезненны. Нарушений чувствительности не выявляется. В позе Ромберга пошатывается. Дисметрия при выполнении ПНП, ПКП с 2-х сторон. Мышечная дистония. Выявляются спонтанные неритмичные хореоатетоидные гиперкинезы во всех конечностях, туловище, мимических мышцах. Походка гиперкинетическая с элементами атаксии.
Учитывая жалобы больной, данные анамнеза заболевания и клиническую картину, дифференциальный диагноз проводился между дебютом болезни Гентингтона и малой хореей. Пациентке выполнена МРТ головного мозга, выявившая картину дисциркуляторной энцефалопатии, смешанной атрофической гидроцефалии; ЭЭГ: Основной ритм покоя недостаточно выражен, «уплощен», вероятно, как проявление дисфункции нижнестволовых структур мозга. Дуплексное ангиосканирование БЦА, выявившее нестенозирующий атеросклероз внечерепных отделов брахиоцефальных артерий; ревмопробы (С-реактивный белок, антистрептолизин-О, ревматоидный фактор) – в пределах нормы. На основании данных проведённого дообследования, диагноз малой хореи представлялся маловероятным.
Больная была направлена на консультацию в НИИ Неврологии РАМН. Диагноз болезни Гентингтона подтвержден результатами медико-генетического исследования.
Пациентке назначен экспериментальный препарат Придопирин, который она в настоящее время принимает с некоторым положительным эффектом (несколько улучшилась память, внимание, улучшились навыки самообслуживания – больная самостоятельно ходит в магазин, готовит пищу).
В декабре 2015г. пациентка проходила плановый курс сосудисто-метаболической терапии во II неврологическом отделении КБ № 1, выписана с улучшением, уменьшением выраженности вестибуло-атактических проявлений, стабилизацией фона настроения.
Болезнь Гентингтона и другие причины хореи
Хорея это не диагноз, а только симптом заболевания. Кроме различных наследственных заболеваний, она также может встречаться при инфекционном и аутоиммунном поражении нервной системы, метаболических нарушениях, как побочный эффект от приема лекарств и др.
Причиной болезни Гентигтона является мутация в гене HTT, заболевание является наследственным и передается из поколения в поколение. Течение заболевания медленное, но неуклонно-прогрессирующее. На настоящий момент терапия, которая могла бы замедлить заболевание или полностью его излечить, только разрабатывается. Но существует терапия, направленная на подавление избыточных движений и коррекцию психо-эмоциональных нарушений.
Чем может помочь консультация врача?
Врач сможет подтвердить или исключить наличие у Вас хореи, при необходимости составит необходимый план обследования.
При подозрении на болезнь Гентигтона или иное наследственное заболевание Вас направят на необходимую ДНК-диагностику.
При установленном диагнозе врач подберет для Вас индивидуальную схему терапии, направленную на все проявления заболевания, ответит на интересующие вопросы, проведет медико-генетическое консультирование.
Проводится ли у вас ДНК-диагностика болезни Гентигтона?
Да, на базе нашего отделения работает ДНК-лаборатория, в которой проводится соответствующий генетический анализ. Для его проведения Вам будет необходимо сдать анализ крови. Подробнее о проведении ДНК-диагностики в нашем Центре можно прочитать здесь.
Известно что хорея гентингтона а заболевание проявляющееся после 35 40
Трудности определения начала и, следовательно, продолжительности хореи Гентингтона нередко напоминают аналогичные трудности при шизофрении. Как и шизофрения, гентингтоновская хорея может развиваться на фоне столь выраженных преморбидных отклонений, что трудно определить, идет ли речь о постепенном, «вялом» развитии болезненного процесса или об особом преморбиде. С. Н. Давиденков (1932) отметил, что хорея Гентингтона обычно развивается «на почве нервного дефекта». F. Kehrer (1928, 1939) считал, что в большинстве случаев — по наблюдениям Э. Я. Штернберга (1967) в 60 %, а по данным Е. М. Hughes (1925) в 30 % —до возникновения явных расстройств наблюдаются отчетливые психопатические нарушения, задержка умственного развития или признаки моторной неполноценности (неповоротливость, неуклюжесть, разболтанность, недостаточная координация движений, плохой почерк и т. п.).
Средний возраст к началу клинически выраженного заболевания ниже, чем при других атрофических процессах, и равняется 44—47 годам [Штернберг Э. Я., 1967; Wendt G., 1972]. Среди атрофических заболеваний хорея Гентингтона обладает наибольшей продолжительностью — в среднем 12-15 лет [Штернберг Э. Я., 1967; Wendt G., 1960]. K. Diebold (1969) отмечал колебания длительности заболевания в очень широких пределах — от 1 года до 25 лет. Затяжные случаи наблюдали и другие авторы [Давиденков С. П., 1932; Sjogren Т., 1952].
В отличие от других атрофических процессов хорея Гентингтона не имеет единого стереотипа развития. Психические нарушения (личностные изменения, развитие деменции, психотические расстройства) могут возникать в разные сроки после появления хореатических гиперкинезов, развиваться одновременно с ними или (реже) предшествовать им. Генеалогические исследования показали, что эти различия в последовательном развитии симптоматики заболевания скорее всего генетически не детерминированы, поскольку в одних и тех же семьях могут встречаться различные стереотипы развития болезни.
Психопатические отклонения, наблюдающиеся, как правило, на начальных этапах заболевания, иногда задолго до выявления других клинических симптомов болезни, различны. Условно выделяют 3 основных типа личностных аномалий: 1) возбудимые, т. е. взрывчатые, злобные, стеничные; 2) истерические, т. е. капризные, склонные к театральному и демонстративному поведению, аффективно-лабильные; 3) замкнутые, аутичные, эмоционально холодные, т. е. шизоидные психопатические личности. В период развернутого заболевания, обычно уже в позднем возрасте, динамика этих инициальных психопатических изменений различна. Стеничные, эпилептоидные черты (возбудимость, взрывчатость и др.), как правило, резко заостряются, а истероформные проявления, наоборот, скорее сглаживаются. На более поздних этапах болезни стираются личностные особенности больных и развивается выраженное эмоциональное притупление с преобладанием благодушно-эйфорического настроения.
Деменция при хорее Гентингтона в отличие от других форм слабоумия при первично дегенеративных атрофических процессах имеет ряд клинических особенностей. Как уже отмечалось, заболевание прогрессирует сравнительно медленно. Кроме того, далеко не всегда слабоумие становится тотальным, иногда развитие деменции надолго приостанавливается. Эти особенности определяют относительную доброкачественность развития слабоумия при хорее Гентингтона. Некоторые больные могут долго или постоянно оставаться вне больницы и выполнять несложную, привычную работу. Даже в случаях далеко зашедшей деменции нередко сохраняется элементарная ауто- и аллопсихическая ориентировка.
Деменция при болезни Гентингтона отличается диссоциацией между долго сохраняющейся способностью обслуживать себя в домашней обстановке и явной интеллектуальной несостоятельностью в ситуациях, требующих продуктивной умственной работы (осмысление новых задач, понятийное мышление, обобщение, приобретение новых навыков и т. п.). Такое преимущественное поражение наиболее сложных и дифференцированных форм интеллектуальной деятельности напоминает клиническую картину начального слабоумия при болезни Пика. Характерной особенностью хореатической деменции является также выраженная неравномерность умственной работоспособности. В ее основе лежат грубые нарушения внимания и непостоянство установок больных, в результате чего они легко теряют направление и цели мыслительной деятельности. Мышление больных хореей Гентингтона производит впечатление «скачкообразного» в связи с постоянными изменениями направления. Эти особенности нарушения мышления дали основание некоторым зарубежным авторам [Kleist К., 1908, 1909; Hochheimer W., 1936] говорить о «хореатической деменции» как об особом клиническом типе слабоумия, при котором обнаруживается внешнее сходство между ходом мышления и гиперкинезами.
Однако отмеченные особенности характерны лишь для ранних этапов хореатического слабоумия. По мере прогрессирования заболевания усиливается общее оскудение психической деятельности, снижается, а затем и утрачивается психическая и речевая активность, наступает эмоциональное притупление, появляются нарушения запоминания и признаки разрушения запасов памяти, расстройства ориентировки и т. п. Иными словами, клиническая картина деменции постепенно приближается к тотальной, приобретая сходство с картиной деменции при других атрофических процессах. Однако в отличие от них конечный распад психической деятельности при хорее Гентингтона может быть весьма различным. Обычно не обнаруживается прямых корреляций между глубиной развивающегося слабоумия и выраженностью хореатических гиперкинезов. Нет также указаний на то, что распад психической деятельности находится под строгим генетическим контролем, поскольку в одной семье могут встречаться весьма различные по выраженности состояния слабоумия.
Деменция при хорее Гентингтона отличается также от других деменции отсутствием явных нарушений высших корковых функций, т. е. афатических, апрактических, агностических расстройств. Расстройства моторной речи, обычно резко выраженные, определяются в основном гиперкинезами речевой мускулатуры. Нередко встречаются, однако, и нарастающее оскудение речи, речевая аспонтанность и то своеобразное «нежелание» говорить, которое столь часто наблюдается при болезни Пика. Описаны также относительно легкие амнестически-афатические симптомы.
Хорее Гентингтона свойственна обратная зависимость между прогредиентностью и скоростью развития деменции, с одной стороны, и частотой и клинической выраженностью возникающих при этих заболеваниях психотических расстройств — с другой. При хорее Гентингтона, наименее прогредиентной по сравнению с другими атрофическими процессами, психотические синдромы встречаются наиболее часто.
Психотические расстройства, по данным Э. Я. Штернберга (1967), наблюдались в 60 % случаев хореи Гентингтона, в 43,5 % от общего числа больных при болезни Альцгеймера и только в 11 % случаев при болезни Пика.
На ранних стадиях заболевания, а иногда еще до появления гиперкинезов, наблюдаются преимущественно реактивные расстройства, имеющие в зависимости от преморбидных особенностей больных истерическую, псевдодементную или дисфорическую окраску. Для инициального этапа болезни характерны также особые депрессивные состояния: мрачно-угрюмые, ипохондрические, дисфорически-раздражительные или вялоапатические. В первые годы заболевания относительно часто встречаются и бредовые расстройства, в том числе слабо систематизированные и мало разработанные паранойяльные бредовые идеи ревности, преследования или отравления. При этом в отличие, например, от бредовых психозов при сенильной деменции идеи ущерба наблюдаются очень редко.
На более поздних этапах заболевания возникают иногда экспансивные бредовые расстройства, например параличеподобный нелепый бред величия. В отдельных случаях возможны переходы одних бредовых расстройств в другие, в частности бреда ревности в бред величия. Относительно редко встречаются галлюцинаторные эпизоды (рудиментарные вербальные галлюцинозы), галлюцинаторно-параноидные и парафренные состояния. Но мнению Э. Я. Штернберга, особый интерес представляют некоторые виды галлюцинаторных расстройств, возможно, связанные с локализацией патологического процесса в подкорковой области. К ним относятся случаи тактильного галлюциноза и сложных тактильно-висцеральных галлюцинозов с мучительными, эмоционально крайне отрицательно окрашенными болевыми ощущениями, которые носят «гиперпатический» (по В. А. Гиляровскому) характер и тем самым напоминают таламические боли. Острые психозы экзогенного типа при хорее Гентингтона не описаны.
Неврологические расстройства при хорее Гентингтона чаще всего исчерпываются генерализованными хореатическими гиперкинезами. Они имеют следующие особенности: относительно медленный темп хореатических подергиваний со сравнительно небольшой амплитудой и относительно продолжительными интервалами; включение торсионных и атетоидных движений и относительно малую выраженность мышечной гипотонии.
Хореатические гиперкинезы развиваются постепенно и прогрессируют довольно медленно, поэтому больные нередко еще в течение ряда лет после начала гиперкинеза могут продолжать физическую работу. Благодаря медленному развитию хореатического гиперкинеза у больных возникают компенсаторные механизмы, что позволяет им даже при большой интенсивности гиперкинезов сохранять возможность выполнения целенаправленных движений: в ограниченных пределах они способны себя обслуживать, самостоятельно едят, ходят, несмотря на резкие нарушения походки, и не падают. В некоторых случаях гиперкинезы выражены преимущественно в лицевой мускулатуре, что приводит к постоянному гримасничанию (больные непрерывно морщат лоб, зажмуривают глаза, вытягивают губы, высовывают язык и т. д.). Особенно выраженными бывают артикуляционные нарушения речи, они являются наиболее постоянными и тяжелыми симптомами хореатического гиперкинеза. При этом у больных наблюдается полная безучастность к гиперкинезам, они не обращают на них внимания, а иногда даже отрицают их наличие, проявляя своеобразную анозогнозию.
Наряду с вышеописанными клинически выраженными формами заболевания в семьях больных гентингтоновской хореей нередко наблюдаются варианты болезни с рудиментарными психопатологическими и неврологическими проявлениями (так называемые абортивные формы). К ним относятся: 1) неврологические варианты, обычно рано манифестирующие, с преобладанием акинетически-гипертонического (как при болезни Вильсона) синдрома; 2) формы с типичными гиперкинезами, но с минимально выраженными психотическими изменениями, в частности без развития выраженной деменции; 3) формы с преобладанием психических расстройств в форме деменции или психопатических изменений и с рудиментарными гиперкинезами («хореопаты», по F. Kehrer, 1939, 1940); 4) так называемые стационарные формы, при которых, несмотря на более или менее развернутую симптоматику, заболевание затягивается на десятилетия, не достигая конечной стадии (больные умирают в старости от интеркуррентных болезней).
Однако в большинстве случаев хореи Гентингтона отмечается неуклонная прогредиентность болезненного процесса, которая приводит больных к смерти в состоянии тотальной деменции и маразма. В терминальной стадии хореатические гиперкинезы, как правило, уменьшаются или прекращаются.
Болезнь Гентингтона
Симптомы и способы лечения
Болезнь Гентингтона (также болезнь Хантингтона) – это разрушительное аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание. Шансы, что носитель передаст его кому-либо из своих детей, равны 50%.
Болезнь Гентингтона – одна из самых распространенных неврологических болезней, вызванных мутацией одного гена. Черты этого заболевания – отложения белкового агрегата в нервных клетках – присущи болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Изображение процесса болезни – нейрон, пораженный тельцами включения // wikipedia.org
Причины болезни Гентингтона
Болезнь Гентингтона вызвана экспансией тринуклеотинового CAG-повтора в гене, кодирующем белок гентингтин. У здоровых людей меньше 36 CAG-повторов, последовательность выглядит так: CCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAGCAG… У людей с болезнью Гентингтона 36 таких повторов или больше. Когда CAG-повторы транслируются в аминокислоту глутамин, мутантный гентингтин получает аномально длинный полиглутаминовый тракт. Этот тип мутации наблюдается в восьми других нейродегенеративных заболеваниях.
Удлиненный полиглутаминовый тракт сообщает гентингтину токсические свойства. Они могут быть связаны со склонностью мутантного белка к агрегации или с тем, что мутантный гентингтин препятствует нормальному функционированию других белков в клетке. Это приводит к нейродегенерации, особенно заметной в хвостатом ядре, скорлупе и коре головного мозга.
Симптомы болезни Гентингтона: хорея
На клиническом уровне пациент демонстрирует ненормальные хаотические движения, снижение когнитивных способностей (форма деменции) и психиатрические отклонения. Самое очевидное двигательное нарушение, наблюдаемое при болезни Гентингтона, называется хорея – ненормальные короткие и иррегулярные неконтролируемые движения. Психиатрические симптомы болезни, такие как депрессия, отчасти связаны с биологией болезни и не всегда являются реакцией больного на ее наличие.
Болезнь Гентингтона обычно проявляется в середине жизни – к 40 годам. Однако в случаях с очень высоким количеством повторов болезнь может проявиться в раннем детстве. В некоторых случаях, когда число CAG-повторов близко к 36, болезнь проявляется ближе к концу жизни. Чем длиннее цепочка повторов тринуклеотида, тем раньше появляются признаки заболевания. Симптомы болезни похожи у всех пациентов, хотя на начальном этапе могут быть некоторые различия. Болезнь продолжается в течение 15–20 лет до смерти больного.
История исследования болезни Гентингтона
Болезнь названа по имени американского врача Джорджа Гентингтона, он детально описал ее в 1872 году. «О хорее» – первая из двух статей Гентингтона, в которой он аккуратно описал признаки болезни, которые наблюдал у семьи, живущей на Лонг-Айленде.
Однако существуют и более ранние описания болезни Гентингтона. Джеймс Гузелла впервые провел связь между геном, вызывающим болезнь, и коротким плечом четвертой хромосомы человека. Это первый классический пример того, как можно обнаружить место гена на определенном участке хромосомы, основываясь на изучении семей. Последующая идентификация Гузеллой и крупным консорциумом мутации и гена, вызывающего болезнь, позволила в дальнейшем проводить точные генетические тестирования и предоставила ключевой ресурс для моделирования болезни в клетках и у животных, что критически важно для разработки лечения.
Лечение болезни Гентингтона
В настоящее время неизвестно лечение, смягчающее нейродегенерацию человека, однако тетрабеназин может уменьшить некоторые двигательные нарушения. Считается, что тетрабеназин не уменьшает уровня нейродегенерации при болезни Гентингтона. Хорея вызвана переизбытком нейромедиатора дофамина, тетрабеназин снижает его активность и уменьшает симптом.
Сейчас разрабатываются многочисленные методы лечения болезни Гентингтона на механистическом уровне. Они включают стратегии снижения экспрессии мутантного белка с помощью антисмысловых методов (в клинических испытаниях) и активацию аутофагии. Антисмысловые стратегии задействуют нуклеиновые кислоты олигонуклеотиды. Они имеют комплементарные гену болезни Гентингтона последовательности и уменьшают количество синтезируемого гентингтина. Эта стратегия вполне рациональна, поскольку основной двигатель болезни – мутантный гентингтин.
Распространенность болезни Гентингтона
Болезнь поражает 1 из 10 000 человек в популяциях европейского происхождения. Чаще всего болезнь Гентингтона встречается в популяционных изолятах (в Венесуэле), реже – в некоторых популяциях (например, у японцев). Различия в распространенности болезни в популяциях связаны с количеством носителей гена в этих группах. Это следствие исторических событий, включая случайные увеличения или уменьшения носителей болезни Гентингтона в популяционных изолятах.
Защитная роль аутофагии
В лаборатории мы сосредоточились на защитных функциях аутофагии при болезни Гентингтона и связанных с ней нейродегенеративных состояниях. Аутофагия – процесс, при котором внутренние компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом или вакуолей и подвергаются в них деградации.
Мы обнаружили, что внутриклеточные белки, склонные к агрегации (подобные мутантному гентингтину), являются субстратами аутофагии. Важно отметить, что мы были первыми, кто показал, что препараты, стимулирующие аутофагию, стимулируют и удаление токсичных белков. Это мутантный гентингтин, мутантный атаксин-3 (вызывающий наиболее распространенную спиноцеребеллярную атаксию), альфа-синуклеин (в болезни Паркинсона) и тау-белки дикого и мутантного типа (связанные с болезнью Альцгеймера и разными видами лобно-височной деменции).
Мы расширили наши исследования от клеточных систем до демонстрации эффективности таких препаратов на болезнях, смоделированных у дрозофил, рыб данио-рерио и мышей. Эта концепция впоследствии была подтверждена многими исследовательскими группами на различных нейродегенеративных заболеваниях.
Наша задача заключается в том, чтобы развить эту стратегию до статуса клинической реальности. Мы провели ряд исследований, чтобы выявить новые препараты, побуждающие аутофагию. Мы с моим коллегой доктором Роджером Баркером завершили тестирование одного из идентифицированных препаратов на пациентах с болезнью Гентингтона.
Белковый агрегат в мозге мыши (отмечен стрелками) // serious-science.org
Изучение функций гентингтина и современная терапия
Есть много текущих исследовательских проектов, работа над которыми способствует изучению болезни. Во-первых, активнее всего разрабатывается вопрос, как мутантный гентингтин вызывает заболевание. Чтобы ответить на него, нужно задействовать методы структурной биологии, биофизики, генетического сканирования, клеточной биологии и животных моделей. Некоторые группы сосредотачиваются на исследовании болезни на биохимическом уровне, пытаясь понять структуру мутантного белка и его рано агрегирующих видов. Другие используют клеточные и нейронные модели, а также модели стволовых клеток, чтобы понять, что нарушает мутантный белок. Они дополняются исследованиями на животных: червях, дрозофилах, данио-рерио, мышах, крысах и даже приматах и овцах. Это нужно для разработки моделей, которые позволят понять болезнь на уровне организма. На таких моделях можно тестировать терапевтические стратегии.
Во-вторых, нужно понять, в чем заключаются функции нормального гентингтина – они плохо изучены. Чтобы пролить свет на эти функции, исследовательские группы применяют разные подходы, основанные на клеточном моделировании. Это может повлиять на терапевтические стратегии и/или наше общее понимание того, как работает клетка.
Третья цель – выявление потенциальных целей терапии для облегчения заболевания, улучшение существующих стратегий лечения. Над этим вопросом работают разные исследовательские группы; они используют методы химического и генетического сканирования, чтобы идентифицировать новые цели и потенциальные препараты.
Четвертая цель – идентифицировать и охарактеризовать биомаркеры прогрессирования болезни, чтобы облегчить клинические испытания. Это даст возможность отследить преимущества любой терапевтической стратегии. Действенно было бы иметь очень чувствительную шкалу прогрессирования болезни с коротким временным интервалом. Это важно для тех, кто является носителем гена болезни, но еще не обладает явными ее признаками и симптомами. В таком случае можно будет протестировать эффекты потенциальных терапевтических средств, которые замедляют развитие болезни.
Об авторе:
Дэвид Рубинштейн – Professor of Molecular Neurogenetics; Deputy Director, Cambridge Institute for Medical Research.