ибрутиниб что это за препарат
ИБРУТИНИБ (IBRUTINIB) ОПИСАНИЕ
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство, низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ТКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфому из малых лимфоцитов. Ключевая роль ТКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
Фармакокинетика
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. V d составлял 683 л, а V d,ss составляет около 10000 л.
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная C ss дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного активного вещества.
Клиренс при в/в введении составлял 62 и 76 л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000 л/ч, натощак и после еды соответственно.
Показания активного вещества ИБРУТИНИБ
Рецидивирующая или рефрактерная мантийноклеточная лимфома; хронический лимфоцитарный лейкоз/лимфома из малых лимфоцитов; макроглобулинемия Вальденстрема; лимфома маргинальной зоны, которым требуется системная терапия и которые получили, по крайней мере, один курс анти-CD20-направленной терапии.
Лечение пациентов с хронической реакцией «трансплантат против хозяина», которые получили, по крайней мере, один курс системной терапии.
Режим дозирования
Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации.
Побочное действие
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) к ибрутинибу; тяжелые нарушения функции почек; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью); пациенты, находящиеся на диализе; совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного); совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е; беременность; период грудного вскармливания; детский и подростковый возраст до 18 лет.
Пациенты, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный прием с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.
Совместное применение с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.
Противопоказание: тяжелые нарушения функции почек, пациенты, находящиеся на диализе.
Применение у детей
Применение у пожилых пациентов
Особые указания
При совместном применении с антикоагулянтами риск выше, чем при совместном применении с антиагрегантами. Необходимо оценивать риск и пользу применения антикоагулянтов или антиагрегантов при совместном применении с препаратом Имбрувика.
В период лечения необходимо своевременно контролировать симптомы кровотечений, инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям; ежемесячно проводить развернутый анализ крови; проявления синдрома лизиса опухоли; учитывать риск развития немеланомных злокачественных новообразований кожи.
Случаи интерстициальной болезни легких отмечались у пациентов, получавших ибрутиниб. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для интерстициальной болезни легких. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию ибрутинибом и провести соответствующее лечение. В случае персистирования симптомов этого заболевания необходимо оценить пользу и риск терапии ибрутинибом и следовать указаниями по коррекции его дозы.
Применение добавок к пище, таких как рыбий жир и витамин Е, противопоказано.
Терапию ибрутинибом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.
У пациентов, принимавших ибрутиниб, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в т.ч. ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии ибрутинибом, и при необходимости провести коррекцию дозы.
При рассмотрении возможности применения ибрутиниба у пациентов с риском более выраженного укорочения интервала QT c (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
У пациентов, получаших ибрутиниб, отмечались усталость, головокружение и астения. Это следует приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Следует избегать совместного применения ибрутиниба и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку данные лекарственные препараты способны повышать концентрацию ибрутиниба.
Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу ибрутиниба, согласно рекомендациям по коррекции дозы.
Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию его дозы.
Во время терапии ибрутинибом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3А4.
В результате совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%.
Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампицином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.
Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы P-гликопротеина и BCRP после приема ибрутиниба в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в ЖКТ, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) следует принимать с интервалом не менее 6 ч до или после приема ибрутиниба. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).
Имбрувика®
Инструкция
Торговое название
Международное непатентованное название
Лекарственная форма
Состав
Одна капсула содержит
активное вещество – ибрутиниб (в пересчете на 100 % вещество) 140 мг
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат;
корпус капсулы: титана диоксид (Е 171), желатин;
состав краски для надписи Colorcon Opacode® S-1-17822 и Opacode® S-1-17823: лак шеллак (20% этирифицированный) в этаноле, железа оксид черный (Е 172), n-бутиловый спирт, 2-пропанол, аммиака раствор 28 %, пропиленгликоль
Описание
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Ибрутиниб.
Фармакологические свойства
Ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой Tmax 1-2 часа. Абсолютная биодоступность в условиях приема натощак (n=8) составляла 2.9% (90% ДИ=2.1-3.9) и увеличивалась вдвое при комбинировании с пищей. У пациентов с различными B-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. С повышением дозы концентрация ибрутиниба в плазме крови увеличивается до 840 мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560 мг составляет 953 ± 705 нг ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). Прием ибрутиниба в условиях натощак приводил к примерно 60% экспозиции (AUClast) по сравнению с приемом за 30 минут до приема пищи, через 30 минут после приема пищи или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жира.
Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97.3 %, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000 нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vd,ss/F) составляет около 10000 л.
Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A4 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении тирозин киназы Брутона примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба предполагается минимальным. Поэтому, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 не требуется применение особых мер предосторожности.
Наблюдаемый клиренс (CL/F) составляет около 1000 л/ч. Период полувыведения ибрутиниба составляет от 4 до 13 часов.
После однократного перорального приема [14C]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась с калом, и менее 10% – с мочой. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче.
Особые группы пациентов
По результатам популяционного анализа фармакокинетики возраст не оказывает значимого влияния на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Исследований фармакокинетики препарата Имбрувика® у пациентов младше 18 лет не проводилось.
Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Данных для оценки потенциального влияния расы на фармакокинетику ибрутиниба недостаточно.
Результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния веса тела (диапазон: 41-164 кг; среднее (SD): 83 (19) кг) на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.
Пациенты с нарушением функции почек
Почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Специфических клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. В настоящее время отсутствуют данные относительно пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или находящихся на диализе.
Пациенты с нарушением функции печени
Совместное применение с субстратами CYP
Исследования in vitro показали, что ибрутиниб является слабым ингибитором в отношении CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором в отношении CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. В исследованиях in vitro ибрутиниб и дигидродиольные метаболиты в большинстве являются слабыми индукторами изофермента CYP450. Поэтому, маловероятно, что препарат Имбрувика® имеет клинически значимое лекарственное взаимодействие с препаратами, которые метаболизируются ферментами CYP450.
Совместное применение с транспортными субстратами/ингибиторами
Исследования in vitro показали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина, OATP1B1 или OATP1B3. Ибрутиниб является in vitro ингибитором Р-гликопротеина.
Фармакодинамика
Ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTK). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys-481) в активном центре BTK, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. BTK, являющаяся представителем семейства киназ Tec, выступает в качестве важной сигнальной молекулы в путях метаболизма, связанных с сигнальной активностью антигенных рецепторов B-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда B-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантии, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и B-клеточный хронический лимфолейкоз. Ключевая роль BTK в сигнальной активности B-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции B-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных B-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.
В начале терапии, приблизительно у 3/4 пациентов с хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов, получавших препарат Имбрувика®, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е., на 50% и более от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался примерно у 1/4 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантии, получавших препарат Имбрувика®. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых нескольких недель лечения препаратом Имбрувика® (медиана – 1.1 недели), и обычно разрешается с медианой 8.0 у пациентов с лимфомой из клеток мантии и 18.7 недель у пациентов хроническим лимфолейкозом/лимфомой из малых лимфоцитов. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е., свыше 400 000/мкл).
Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, принимавших лечение препаратом Имбрувика®.
Показания к применению
— Препарат Имбрувика® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны.
— Препарат Имбрувика® в виде монотерапии показан для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) (см. раздел «Фармакодинамика»).
— Препарат Имбрувика® показан для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, которые получили, как минимум, один курс терапии.
— Препарат Имбрувика® показан для лечения взрослых пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получившим не менее одного курса химиотерапии, или в первой линии терапии пациентам, которые не подходят для иммуно-химиотерапии.
Способ применения и дозы
Лечение препаратом Имбрувика® должно проводиться врачом, имеющим опыт применения онкологических препаратов.
Препарат Имбрувика® следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой; не допустимо открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат Имбрувика® не допускается запивать грейпфрутовым соком или померанцами.
Лечение препаратом Имбрувика® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или до тех пор пока оно переносится пациентом.
Лимфома из клеток мантийной зоны
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика® для терапии лимфомы из клеток мантийной зоны составляет 560 мг (четыре капсулы) 1 раз в сутки.
Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вальденстрема
Рекомендуемая доза препарата Имбрувика® для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза и макроглобулинемии Вальденстрема составляет 420 мг (три капсулы) 1 раз в сутки.
Умеренные или сильные ингибиторы изофермента CYP3А4, повышают концентрацию ибрутиниба (см. раздел «Лекарственные взаимодействия» и «Особые указания»).
При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 доза препарата Имбрувика® должна быть снижена до 140 мг один раз в день (одна капсула).
При совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3А4 доза препарата Имбрувика® должна быть снижена до 140 мг один раз в день (одна капсула) или применение препарата должно быть приостановлено на период до 7 дней.
В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени, терапию препаратом Имбрувика® следует приостановить. После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до 1-ой степени или до исходного значения (то есть будет достигнуто разрешение), допускается возобновление приема препарата Имбрувика® в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (140 мг). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика®.
Ниже описаны рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности:
Эпизод токсичности
Модификация дозы после разрешения проблем токсичности у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны
Модификация дозы после разрешения проблем токсичности у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом и макроглобулинемией Вальденстрема
Возобновить терапию с дозой 560 мг в сутки
Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки
Возобновить терапию с дозой 420 мг в сутки
Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки
Возобновить терапию с дозой 280 мг в сутки
Возобновить терапию с дозой 140 мг в сутки
Отменить препарат Имбрувика®
Если очередная доза препарата Имбрувика® не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.
Особые группы пациентов
Нет необходимости коррекции дозы для пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше).
Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика® у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции почек
Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата Имбрувика® участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо поддерживать гидратацию и периодически контролировать уровни креатинина в плазме. Применение препарата Имбрувика® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) допустимо только в случае, если преимущества от лечения превышают возможный риск, в этом случае необходимо проводить тщательное наблюдение за состоянием пациентов на предмет появления признаков токсичности. Сведения о применении у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, а также у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют.
Пациенты с нарушением функции печени
Ибрутиниб метаболизируется в печени. Результаты исследования у пациентов с нарушением функции печени, продемонстрировали повышение концентрации ибрутиниба в крови. У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 280 мг ежедневно (две капсулы). У пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) необходимо начинать терапию с дозы 140 мг ежедневно (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).
Заболевания сердца тяжелой степени
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями тяжелой степени были исключены из клинических исследований препарата Имбрувика®.
Побочные действия
Резюме профиля безопасности.
Профиль безопасности основан на объединенных данных, полученных из трех клинических исследований фазы II, двух рандомизированных исследований фазы III и из пост-маркетингового опыта, с участием 555 пациентов, принимавших терапию препаратом Имбрувика®. Пациенты с лимфомой из клеток мантийной зоны получали терапию препаратом Имбрувика® в дозе 560 мг один раз в день ипациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом или макроглобулиемией Вальденстрема получали терапию препаратом Имбрувика® в дозе 420 мг один раз в день. Все пациенты принимали препарат Имбрувика® до прогрессирования заболевания или до тех пор пока лечение переносилось пациентом.
Наиболее распространенные побочные действия (≥20%) включали диарею, скелетно-мышечную боль, инфекции верхних дыхательных путей, геморрагию, кровоподтеки, сыпь и тошноту. Наиболее распространенные побочные действия 3/4 степени (>5%) включали анемию, нейтропению, пневмонию и тромбоцитопению.
Побочные реакции у пациентов с лимфомой из клеток мантийной зоны, хроническим лимфоцитарным лейкозом или макроглобулинемией Вальденстрема, перечислены в соответствии с классом систем органов и сгруппированы по частоте проявления. Частота проявления определялась следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 до 1/1000 до 400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом Имбрувика®. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика®, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. У большинства пациентов с инфекцией, ставшей причиной смерти, также отмечалась нейтропения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на наличие признаков лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям.
У пациентов, принимавших препарат Имбрувика®, отмечались случаи возникновения цитопений 3 или 4 степени (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.
Предсердная фибрилляция и трепетание предсердий отмечались у пациентов, принимавших препарат Имбрувика®, в особенности у пациентов с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, острыми инфекциями и с фибрилляцией предсердий в анамнезе. Необходимо проводить регулярное клиническое наблюдение за пациентами на предмет наличия фибрилляции предсердий. Необходимо проводить клиническую оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы или впервые выявленная одышка. У пациентов с уже существующей фибрилляцией предсердий, требующий терапии антикоагулянтами, должны быть рассмотрены альтернативные варианты лечения. У пациентов, у которых развивается фибрилляция предсердий на терапии с препаратом Имбрувика® следует проводить тщательную оценку риска тромбоэмболических заболеваний. У пациентов с высоким риском и в случае отсутствия альтернативы лечению препаратом Имбрувика®, следует расмотреть вариант тщательно контролируемого лечения антикоагулянтами.
Синдром лизиса опухоли
Сообщалось о синдроме лизиса опухоли при лечении препаратом Имбрувика®. Пациенты с высокой опухолевой массой до лечения имеют риск синдрома лизиса опухоли. Рекомендуется проведение надлежащих мер предосторожности и мониторинга пациентов.
Непигментное злокачественное новообразование кожи
В объединенных сравнительных рандомизированных исследованиях III фазы непигментные злокачественные новообразования кожи чаще наблюдались у пациентов, принимавших терапию препаратом Имбрувика® чем у пациентов, принимавшими препарат сравнения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов на предмет появления непигментного злокачественного новообразования кожи.
Эффекты на интревал QT
В исследовании II фазы, оценка ЭКГ показала, что препарат Имбрувика® приводит к незначительному снижению интервала QT c корректировкой Фридериция (в среднем 7.5 мс). Хотя механизм, лежащий в основе этого симптома и значимость для оценки безопасности не известны, рекомендуется проводить клиническую оценку перед назначением препарата Имбрувика®, у пациентов с риском дополнительного сокращения интервала QT c корректировкой Фридериция (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или пациентов с семейным анамнезом данного синдрома).
Лекарственные взаимодействия
Совместное применение препарата Имбрувика® с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к увеличению концентрации ибрутиниба и, следовательно, более высокому риску токсичности. И наоборот, совместное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ибрутиниба и, следовательно, риску отсутствия эффективности. В связи с чем, по возможности, следует избегать одновременного применения ибрутиниба с сильными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4 и рассматривать возможность совместного применения только в случае, если потенциальные преимущества значительно превышают потенциальный риск. При необходимости использования у пациентов, принимающих лечение препаратом Имбрувика® ингибиторов CYP3A4 следует проводить тщательный контроль на наличие признаков токсичности. В случае необходимости применения индукторов изофермента CYP3A4, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет отсутствия эффективности препарата Имбрувика®.
Беременность и период лактации
Женщины с детородным потенциалом
По результатам исследований у животных, возможно причинение вреда плоду в случае применения препарата Имбрувика® у беременных женщин. Женщинам следует избегать наступления беременности во время терапии препаратом Имбрувика® и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Поэтому, женщины с детородным потенциалом должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата Имбрувика® и в течение 3 месяцев после окончания лечения. В настоящее время неизвестно может ли ибрутиниб снизить эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.
Препарат Имбрувика® не должен применяться во время беременности. Данные по применению препарата Имбрувика® у беременных женщин отсутствуют. Исследования у животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
В настоящее время неизвестно выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в человеческое молоко. Риск для новорожденного/младенца не может быть исключен. Следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Имбрувика®.
Не было обнаружено влияния на фертильность и репродуктивную способность у самцов и самок крыс при использовании доз вплоть до максимальных, составляющих 100 мг/кг/день (эквивалентная доза для людей составляет 16 мг/кг/день). Отсутствуют данные касательно влияния ибрутиниба на фертильность людей.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
У пациентов, принимающих препарат Имбрувика®, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.
Передозировка
Данные о передозировке препаратом Имбрувика® ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12.5 мг/кг/сут (1400 мг/день), максимальная переносимая доза не была достигнута. В отдельном исследовании у одного здорового пациента, который получил дозу 1 680 мг наблюдалось обратимое, 4 степени, увеличение печеночных ферментов [аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ)]
Специфичный антидот для препарата Имбрувика® отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.
Форма выпуска и упаковка
По 90 или 120 капсул помещают во флакон из полиэтилена высокой плотности объемом 160 или 200 мл, запечатанный фольгой, с закручивающейся полипропиленовой крышкой с предохранением от открывания детьми.
По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 °С.
Хранить в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.