что назначают при цитокиновом шторме
Цитокиновый шторм при различных вариантах течения COVID-19
В декабре 2019 года в городе Ухань, Китай, был обнаружен новый штамм коронавируса, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром — коронавирус 2 (SARS-CoV-2). Наряду с SARS-CoV и коронавирусом, ассоциированным с ближневосточным респираторным синдромом — (MERS-CoV), SARS-CoV-2 является третьим коронавирусом, вызывающим тяжелые респираторные заболевания у людей, объединенных под названием «коронавирусная болезнь 2019 года» (COVID-19). Эта вспышка была признана Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в марте 2020 года пандемией и оказала значительное влияние на экономику и здравоохранение во всем в мире.
Хотя ситуация развивается стремительно, тяжелое течение заболевания, проявляющееся лихорадкой и пневмонией, приводящее к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС), было описано в 20 % случаев COVID-19. Это напоминает течение ОРДС, вызванного синдромом выброса цитокинов (цитокиновый шторм), и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, наблюдаемый у пациентов с SARS-CoV и MERS-CoV, а также у пациентов с лейкемией, получающих Т-клеточную терапию. Учитывая этот опыт, необходимо создание терапевтических средств, основанных на подавлении синдрома выброса цитокинов, таких как тоцилизумаб, которые прошли клинические испытания для лечения COVID-19.
SARS-CoV-2 — это бета-коронавирус, который наиболее тесно связан с SARS-CoV. Оба вируса используют рецептор ангиотензинпревращающего фермента, связанный с карбоксипептидазой (ACE2), чтобы проникнуть в клетки. Этот рецептор повсеместно экспрессируется в сердечной и легочной ткани, а также в некоторых кроветворных клетках, включая моноциты и макрофаги. Ключевой особенностью инфекции COVID-19 является лимфопения (низкий уровень лимфоцитов в крови), которая коррелирует с клинической тяжестью процесса. При SARS-CoV инфицируются моноциты и дендритные клетки, тогда как при MERS-CoV инфицируются моноциты и Т-клетки через дипептидилпептидазу 4 (DPP4). Возможно, что SARS-CoV-2 также поражает дендритные клетки. Апоптоз и истощение пула Т-клеток в результате нарушения процессов активации из-за дисфункции дендритных клеток может способствовать патологии иммунной системы при COVID-19. Однако лимфопения не является специфическим биомаркером неблагоприятного прогноза при COVID-19, поскольку она также является биомаркером, который коррелирует с летальным исходом в пандемии гриппа A (H1N1) 2009 года.
Было установлено, что цитокиновый шторм является основным фактором тяжелого течения SARS-CoV и MERS-CoV у пациентов. Повышенные сывороточные концентрации интерлейкина-6 (IL-6) и других провоспалительных цитокинов являются признаками тяжелого течения инфекции MERS-CoV. Синдром высвобождения цитокинов часто встречается у пациентов с COVID-19, а повышенный уровень IL-6 в сыворотке коррелирует с дыхательной недостаточностью, ОРДС и неблагоприятными клиническими исходами. Повышенный уровень C-реактивного белка (CРБ),экспрессия которого стимулируется IL-6, также является биомаркером тяжелой бета-коронавирусной инфекции.
Инфицирование бета-коронавирусом моноцитов, макрофагов и дендритных клеток приводит к их активации и секреции IL-6 и других провоспалительных цитокинов. IL-6 обладает выраженными провоспалительными свойствами (см. рис. 1). IL-6 может передавать сигналы по двум основным путям, которые называются классической цис-передачей или транс-передачей. При передаче цис-сигналов IL-6 связывается с мембраносвязанным рецептором IL-6 (mIL-6R) в комплексе с gp130; нисходящая сигнальная трансдукция опосредуется, в свою очередь, JAKs (Janus kinases) и STAT3 (сигнальный преобразователь и активатор транскрипции-3). Связанный с мембраной комплекс gp130 экспрессируется повсеместно, в отличие от mIL-6R, экспрессия которого ограничена в основном иммунными клетками. Активация передачи сигналов в рамках цис-передачи приводит к плейотропным эффектам на приобретенный иммунитет (В- и Т-клетки), а также врожденную иммунную систему [нейтрофилы, макрофаги и естественные клетки-киллеры (NK)], которые могут вносить вклад в возникновение цитокинового шторма.
При передаче сигналов высокие концентрации циркулирующих IL-6 связываются с растворимой формой IL-6R (sIL-6R), образуя комплекс с димером gp130 на всех клеточных поверхностях. В результате сигнальный каскад IL-6-sIL-6R-JAK-STAT-3 активируется в клетках, которые не экспрессируют mIL-6R, таких как эндотелиальные клетки. Это приводит к системному «цитокиновому шторму», включающему секрецию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), хемоаттрактантного белка моноцитов–1 (МСР-1), IL-8 и дополнительного IL-6, а также снижение экспрессии E-кадгерина на эндотелиальные клетки. VEGF и пониженная экспрессия E-кадгерина способствуют проницаемости сосудов, которые участвуют в патофизиологии гипотонии и легочной дисфункции при ОРДС.
Вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — это гипервоспалительный синдром, характеризующийся высвобождением цитокинов, цитопенией (низкое количество клеток крови) и полиорганной недостаточностью (включая печеночную). У взрослых вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз чаще всего связан с тяжелыми вирусными инфекциями, но также встречается у пациентов с лейкемией, получающих специальную Т-клеточную терапию. В дополнение к повышенным уровням цитокинов для вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза характерны высокие уровни ферритина в сыворотке крови. Экспрессирующие CD163 макрофаги выступают в качестве источника ферритина. Учитывая их роль в передаче сигналов ретикулоэндотелиального железа, вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз известен также как синдром активации макрофагов. Ретроспективное исследование пациентов с COVID-19 показало, что повышение сывороточного ферритина и IL-6 коррелировало с уровнем выживаемости и наблюдалось у погибших.
У пациентов, получающих CART-терапию (лечение Т-клетками химерного рецептора антигена (chimeric antigen receptor — CAR)), также могут развиться как цитокиновый шторм, так и вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. CART-терапия включает перепрограммирование Т-лимфоцитов пациента с целью повышения экспрессии на них молекул CAR, которые распознают антигены на опухолевых клетках. При переливании этих перепрограммированных клеток обратно пациенту они нацеливаются на опухолевые клетки, тем самым активируя противоопухолевый иммунный ответ. Эмили Уайтхед, первый пациент, получивший CD19-нацеленные Т-клетки CAR-19 с целью лечения острого лимфобластного лейкоза в 2012 году, побочным эффектом получила тяжелую форму цитокинового шторма и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза, что привело к развитию ОРДС, полиорганной недостаточности и гипотонии, которая была невосприимчива к стандартному лечению стероидами. Из-за значительного повышения сывороточного IL-6 у этой пациентки эмпирически было принято решение о начале терапии тоцилизумабом, антагонистом IL-6R, одобренным в то время для лечения ревматических состояний, таких как ювенильный идиопатический артрит. Она получала однократную дозу тоцилизумаба на 7-й день после введения CARТ-лимфоцитов. Спустя несколько часов у пациентки снизилась температура, после чего было принято решение об отмене лечения гипотонии и отказ от поддержки ИВЛ после разрешения ОРДС. В настоящее время тоцилизумаб с подтвержденной эффективностью и минимальными побочными эффектами у сотен пациентов одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения заболеваний, протекающих с синдромом цитокинового шторма, вызванного CARТ-терапией.
Эффективность антагонистов IL-6-IL-6R для лечения цитокинового шторма и вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза подчеркивает центральную роль передачи сигналов IL-6 в патофизиологии цитокин-управляемых гипервоспалительных синдромов. Тяжелые случаи COVID-19 можно лечить как раз путем ингибирования пути IL-6, учитывая связанные с цитокиновым штормом и подобным вторичному гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу повышения цитокинов в сыворотке крови. Действительно, предварительные результаты исследования 21 пациента с COVID-19, получавшего тоцилизумаб в Китае, обнадеживают: лихорадка спадала у всех пациентов в течение первого же дня приема тоцилизумаба. Потребность в кислороде была снижена у 75 % пациентов.
Во всем мире проводятся контролируемые клинические испытания с целью тестирования эффективности антагонистов IL-6 и IL-6R для лечения пациентов с COVID-19 с тяжелыми респираторными осложнениями. Один вопрос, который необходимо решить, заключается в том, будет ли иметь место дифференциальная эффективность между антагонистами IL-6 и антагонистами IL-6R. Относительно этого поднимается вопрос, что ингибиторы IL-6R могут подавлять как цис-, так и транс-передачу сигналов, а также транс-презентацию, недавно описанный третий способ передачи сигналов. Транс-презентация включает связывание IL-6 с mIL-6R, экспрессируемым на иммунной клетке, которая образует комплекс с gp130 на клетках T-хелпера-17 (TH17), что приводит к передаче сигналов Т-клеток вниз по каскаду, который может приводить к ОРДС. Однако ингибиторы IL-6 могут подавлять только цис- и транс-передачу сигналов. Непосредственная цель применения антагонистов IL-6 состоит в том, чтобы облегчить течение тяжелых случаев COVID-19 и свести к минимуму потребности в интенсивной терапии данных пациентов. Долгосрочная цель должна заключаться в разработке противовирусных препаратов и вакцин, которые предотвращают инфекцию или облегчают ее течение.
Есть ряд предостережений, которые необходимо брать во внимание, учитывая глобальную потребность в терапии COVID-19. При сепсис-ассоциированном ОРДС часто назначают кортикостероиды. Однако применение кортикостероидов у пациентов с SARS и MERS не улучшило показатели выживаемости и не привело к каким-либо изменениям вирусного клиренса. В результате консенсус экспертов-инфекционистов из профильных институтов и ВОЗ рекомендует клиницистам избегать системных кортикостероидов у пациентов с COVID-19 в настоящее время. Теоретическая возможность состоит в том, что подавление воспаления антагонистами IL-6 может задержать выведение вируса из организма. Однако блокада IL-6 также приводит к быстрому снижению сывороточного IL-10, иммуносупрессивного цитокина, секретируемого макрофагами, что может смягчить опасения по поводу продления клиренса вируса. Более того, одна или две дозы антагониста IL-6 вряд ли приведут к таким осложнениям, как грибковые инфекции или остеонекроз челюсти, возникающие у пациентов, которым ежемесячно вводят эти препараты для лечения хронических состояний, например, ревматоидного артрита. Примечательно, что тоцилизумаб был впервые одобрен для лечения ревматических заболеваний, а затем — цитокинового шторма у пациентов, получающих CARТ-терапию, и в настоящее время подвергается «перепрофилированию» для борьбы с пандемией COVID-19. Вполне возможно, что направленная на IL-6 терапия будет использоваться в лечении пациентов на случай будущих пандемий, вызванных другими вирусами, таких как грипп и лихорадка Эбола.
Что назначают при цитокиновом шторме
В связи с пандемией коронавируса все чаще мы стали слышать про цитокиновый шторм, который является следствием заражения вирусными инфекциями, в том числе SARS-CoV-2. Что это такое? Почему он появляется при COVID-19? Давайте разбираться вместе.
Начнем с того, что такое цитокины. Цитокины – группа информационных гормоноподобных белков и пептидов, которые выделяются клетками иммунной системы и некоторыми другими. При атаке вирусной инфекции, организм начинает усиленно вырабатывать эти молекулы. Они выполняют четыре функции:
• управляют различными иммунными реакциями (гомеостаз, восстановление);
• регулируют гемопоэз (кровотворение).
Избыточная выработка цитокиновых молекул приводит к цитокиновому шторму.
Цитокиновый шторм – агрессивная иммунная реакция организма на вирусную инфекцию и лекарственные препараты, влекущее за собой системное воспаление и нарушение правильной работы иммунитета. При цитокиновом шторме в организме нарушается функция свертываемости крови, вырабатывается избыточное количество медиаторов воспаления, а также очагов разрушения собственных клеток и тканей. При усилении этих процессов иммунная реакция становится неконтролируемой – интерфероны, хемокины, ФНО (факторы некорза опухоли) и другие молекулы из группы цитокинов начинают активно высвобождаться.
При развитии цитокинового шторма, в ответ на атаку вируса, возникает иммуно-воспалительная реакция, из-за которой уровень цитокинов резко возрастает – именно поэтому заболевание имеет в названии слово «шторм». Лимфоциты атакуют не только инфекционный возбудитель, но и жизненно важные клетки, в результате чего прекращается работа целых органов.
Главная опасность цитокинового шторма при COVID-19 – иммунная недостаточность, т.к. она облегчает присоединение бактериальных инфекций. Воспалительный процесс и системное повреждение тканей может привести к нарушению работы внутренних органов и смерти.
На данный момент механизм развития цитокинового шторма до конца не изучен, однако COVID-19 является одной из причин его возникновения. Вы можете постараться избежать заражения путем вакцинации и соблюдения всех мер предосторожности. Будьте здоровы.
«Успокаивает цитокиновый шторм»: учёный — о российском препарате «Лейтрагин»
— В мае 2021 года был зарегистрирован препарат «Лейтрагин», разработанный ФМБА России. Каков механизм его действия и в чём его уникальность?
— «Лейтрагин» представляет собой первый лекарственный препарат нового класса противовоспалительных лекарственных веществ. Уникальность препарата в том, что он успокаивает цитокиновый шторм и при этом абсолютно безопасен. В принципе, такое же действие оказывают гормоны. Они, правда, действуют через другие рецепторные системы. Но препараты, в составе которых присутствуют гормоны, крайне небезопасны для пациентов.
— Когда и каким образом был разработан препарат?
— В январе 2020 года, когда уже стало понятно, что будет пандемия, а не локальная эпидемия, по поручению руководителя Федерального медико-биологического агентства России Вероники Скворцовой мы приступили к активной работе. Самое главное, что нам было необходимо, — создание модели этой инфекции. Мы её создавали в течение двух месяцев. После мы начали активный скрининг (выявление. — RT) веществ и лекарственных средств. Изначально был использован гексапептид, и мы получили удивительные результаты. Мы повысили выживаемость лабораторных мышей в четыре раза. В дальнейшем мы начали изучать механизмы действия «Лейтрагина» и механизмы развития COVID-19, а также выяснять, как можно приостановить цитокиновый шторм.
— 27 сентября в международном журнале Journal of Immunological Research вышло ваше исследование о препарате «Лейтрагин» и новом цитокине.
— Мы очень долго ждали эту публикацию. Для западной науки (да и для восточной тоже) опиоиды воспринимаются исключительно как система, которая влияет на боль. Мы же видели всегда, что это более многогранная система. В этой статье мы смогли экспериментально доказать, что опиоидные рецепторы запускают процессы, которые оказывают мощнейшее противовоспалительное действие, не нанося человеку никакого ущерба.
— Вы обнаружили новый цитокин, который живёт гораздо дольше всех известных ранее и запускает выработку других цитокинов по замкнутому кругу. Что это за цитокин и как он связан с коронавирусом?
— Мы обнаружили, что он является главным цитокином в COVID-19, и назвали его бокс-протеин, или цитокин поздней фазы. Цитокины представляют собой небольшого размера белки, которые вырабатываются клетками иммунной системы в целях активации иммунных процессов. А цитокиновый шторм — это неконтролируемый процесс высвобождения цитокинов. В данном случае он происходит под действием вируса SARS-CoV-2.
Все исследования, которые проводятся по изучению именно цитокинового шторма при COVID-19, основываются на том, что главным цитокином является интерлейкин 6, и он действительно главный среди классических цитокинов. Но существует ещё так называемый бокс-протеин, который находится почти в каждой клетке (в цитоплазме), и в случае вирусной атаки он просто выходит в плазму и начинает запускать весь окончательный каскад реакций. Это значит, что бокс-протеина в организме в несколько тысяч раз больше, чем других цитокинов, и именно его действие приводит к фатальному фактору воспаления, то есть к смерти. По нашему мнению, этот цитокин поздней фазы является главным воспалительным агентом при SARS-CoV-2.
— Какие существуют классы препаратов, которые действуют на цитокин, и к какому классу относится «Лейтрагин»?
— Существуют три класса противовоспалительных лекарственных средств. Первый класс — это нестероидные противовоспалительные препараты. Они в этой ситуации никак не действуют. Второй класс — это гормональные препараты. Они неплохо себя показали в лечении пациентов в тяжёлом состоянии. Они подавляют цитокиновый шторм, успокаивают иммунную систему. Однако их применение приводит к серьёзным последствиям, так как они небезопасны и даже очень вредны для пациентов. Есть третий класс лекарственных препаратов — это моноклональные антитела. Они призваны выключать один цитокин.
Когда мы изучали этот механизм в нашей модели, мы выключали тоцилизумабом интерлейкин 6. Да, цитокиновый шторм на какое-то время гас, но потом снова появлялся. Это нас натолкнуло на мысль, что что-то здесь не так, что в этой ситуации главный кто-то другой, и мы начали исследования. «Лейтрагин» действует как гормоны. Но, в отличие от гормонов, он идёт другим рецепторным путём.
— Как проводились клинические испытания препарата и сколько человек принимали в них участие?
— Клинические исследования проводились в центрах ФМБА России. Это были первые исследования, для проведения которых необходимо было работать в «красных зонах». Тогда ещё не было даже рекомендаций по лечению COVID-19.
Центры ФМБА России приняли 320 пациентов. И в группе, где пациентов лечили «Лейтрагином», время выздоровления составило восемь суток против стандартной терапии — 14 суток. И, кроме того, пациенты, которые лечились «Лейтрагином», не попали в реанимацию — все благополучно выздоровели. Лечение можно применять в домашних условиях с помощью обычного небулайзера (ингалятора. — RT).
— Можно ли будет приобрести препарат «Лейтрагин» в аптеках? Или он будет доступен только медицинским учреждениям?
— Распространение и внедрение препарата будет проводиться в ближайшее время. В инструкции он записан как рецептурный препарат и будет применяться непосредственно в лечебно-профилактических учреждениях.
В ближайшее время мы планируем начать дополнительные клинические исследования препарата. Таково требование Минздрава: если препарат одобрен, то он требует подтверждающих исследований для сохранения своего регистрационного удостоверения в будущем.
— Почему препарат имеет ингаляторную форму, а не инъекционную или таблетированную? В чём предпочтительность именно такого способа введения лекарства в организм?
— Препарат можно использовать по разным патологиям, так как он представляет собой противовоспалительное средство. В данной ситуации у нас главный поражаемый орган (орган-мишень) — это лёгкие. Нам нужно локально создать максимальную концентрацию синтетического пептида в поражённом, воспалённом органе, поэтому это должна быть ингаляция через небулайзер. Ввод лекарства должен проходить на протяжении 40—60 минут, чем дольше — тем лучше. В инструкции к препарату прописано, что процедура должна проводиться один раз в сутки, но бывает разная тяжесть заболевания. При лёгкой и средне-лёгкой тяжести переносимости болезни может быть проведена одна ингаляция в сутки. Для пациентов с тяжёлым течением болезни целесообразно вводить «Лейтрагин» два раза в сутки с разницей в 12 часов, а как только состояние пациентов стабилизируется — переводить их на одну ингаляцию. Мы таким образом вылечивали людей в течение восьми суток. А в домашних условиях нужно проводить 3—4 ингаляции — и пневмония дальше развиваться не будет.
— Существуют три формы тяжести заболевания коронавирусом: лёгкая, средняя и тяжёлая. Для какой формы применяется лечение препаратом «Лейтрагин»?
— Он разрешён только для пациентов со средней тяжестью заболевания. Однако врачи использовали препарат и для тяжёлых случаев — брали на себя ответственность за его применение. Главное, что после применения препарата нет смертей и нет больных, у которых ухудшилось состояние.
— На какие возрастные группы рассчитан препарат? Есть ли у него ограничения по применению?
— Он разрешён всем, кроме детей и беременных женщин, и имеет высочайший профиль безопасности. Препарат рассчитан на свою группу: люди старше 18 лет, мужчины и женщины.
— Будет ли «Лейтрагин» эффективен против новых штаммов коронавируса?
— Препарат не зависит от штаммов, так как он ингаляционный и применяется для лечения вирусных пневмоний. Не только SARS-CoV-2 и цитокиновый шторм могут вызвать пневмонию. Это может сделать и грипп, и любые другие вирусы, а также какое-то химическое воздействие. «Лейтрагин» направлен на подавление воспалительных процессов у человека и у животных.
— Существуют многие препараты, у которых в инструкциях не прописано, что они рекомендованы для применения при COVID-19. Написано ли в инструкциях к препарату «Лейтрагин», что его можно применять для лечения коронавируса?
— Препарат в настоящее время рекомендован только при коронавирусе. «Лейтрагин» не офф-лейбл (использование лекарственных средств по показаниям, не утверждённым регулирующими госорганами. — RT).
Это лекарственное средство, которое имеет абсолютно инновационный подход. Это новая форма применения, новая доза и новые показания, и в нём применяется новое вещество. Мы его запатентовали и надеемся, что оно займёт достойную нишу на рынке будущих противовоспалительных средств.
— Планируете ли вы в дальнейшем публиковать статьи об эффективности препарата и о ваших исследованиях?
— Мы планируем сделать более масштабный обзор, который включит в себя и клинические данные, и данные непосредственно препарата. Такая статья будет опубликована в России.
Пока мы работаем дальше и готовим новые лекарственные формы «Лейтрагина», которые позволят лечить другие патологии. Мы готовим новые молекулы, которые на рынке науки пока неизвестны.
Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма»
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 27.10.2020
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):11-14. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14
For citation:
Otdelenov V.A., Tsvetov V.M., Sychev D.A. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):11-14. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14
Введение
Барицитиниб (торговое наименование Олумиант) — селективный иммунодепрессант, обратимый ингибитор Янус-киназы 1 и 2 (JAK1 и JAK2) [1]. Янус-киназы (JAK) представляют собой ферменты, которые трансдуцируют внутриклеточные сигналы от клеточных рецепторов ряда цитокинов и факторов роста, участвующих в процессах гемопоэза, воспаления и иммунного ответа. В рамках внутриклеточного сигнального пути Янус-киназы фосфорилируют и активируют STAT (транспортёры сигнала и активаторы транскрипции), которые в свою очередь активируют экспрессию гена в клетке. Барицитиниб модулирует эти сигнальные каскады реакций, частично ингибируя ферментативную активность JAK1 и JAK2, тем самым уменьшая фосфорилирование и активацию STAT.
Показание к медицинскому применению барицитиниба, согласно инструкции по медицинскому применению: лечение активного ревматоидного артрита умеренной или тяжёлой степени у взрослых пациентов с непереносимостью или отсутствием адекватного ответа на лечение одним или несколькими базисными противоревматическими препаратами.
С учётом влияния барицитиниба на иммунный ответ путём нарушения трансдукции внутриклеточных сигналов от клеточных рецепторов ряда цитокинов (ИЛ-6) и факторов роста обсуждается предположительная эффективность барицитиниба при «цитокиновом шторме», наблюдающемся при тяжёлом течении COVID-19.
Цитокиновый шторм — каскадное неконтролируемое увеличение уровня цитокинов в крови, которое может привести к избыточному иммунному ответу, повреждению органов и тканей [2]. Установлено, что при COVID-19 также происходит лимфогистиоцитолиз, что ведёт к цитокиному шторму, впоследствии — к полиорганной недостаточности [3]. В 50 % случаев при этом развивается острый респираторный дистресс-синдром [3].
Анализ клинических руководств, протоколов ведения пациентов с COVID-19
Согласно Временным методическим рекомендациям Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 6 (08.04.2020 г.), в качестве патогенетического лечения при среднетяжёлых формах пневмоний с целью подавления гипервоспаления и развития серьёзных поражений лёгких и других органов, обусловленных COVID-19, можно рассматривать назначение таблетированного препарата барицитиниб (относится к группе ингибиторов янус-киназ) в качестве дополнительной терапии (рекомендуемая доза: 4 мг один раз в сутки в течение 7—14 дней). Барицитиниб включён в схемы лечения среднетяжёлых форм COVID-19 (пневмония без дыхательной недостаточности) у пациентов старше 60 лет или пациентов с сопутствующими хроническими заболеваниями:
Барицитиниб не упоминается в протоколе лечения пациентов с COVID-19, представленном Информационным центром COVID-19 Медицинского факультета Вашингтонского университета [16].
В алгоритмах лечения пациентов с COVID-19 Yale New Haven Health System [17] барицитиниб включён в список лекарственных препаратов, не рекомендованных в качестве терапии первой линии для лечения COVID-19 (но может быть рассмотрен в некоторых клинических случаях после обсуждения с клиническими фармакологами и специалистами по лечению инфекционных заболеваний). Кроме того, отмечается риск развития тяжёлых инфекций на фоне применения барицитиниба.
Анализ завершённых и запланированных клинических исследований
В настоящий момент на сайте clinicaltrials.gov зарегистрировано 5 клинических исследований барицитиниба при лечении COVID-19 [4]: 1 завершено (NCT04358614), 4 запланировано (NCT04340232, NCT04320277, NCT04346147, NCT04362943).
В завершённом исследовании NCT04358614 [5] изучалось применение барицитиниба совместно со стандартной терапией. Исследование не рандомизированное, последовательное. Исследователи оценивали безопасность терапии барицитинибом в сочетании с лопинавиром—ритонавиром при вирусной пневмонии среднетяжёлого течения у пациентов с COVID-19. В исследование включено 12 человек, которым назначался барицитиниб. В контрольную группу включены 12 пациентов с COVID-19, пневмонией среднетяжёлого течения, получавшие стандартную терапию (лопинавир+ритонавир 250 мг 2 раза в день в сочетании с гидроксихлорохином 400 мг/день перорально в течение 2 нед.) и госпитализированные в период непосредственно до первого пациента, которому назначался барицитиниб. Барицитиниб применялся в дозе 4 мг/день. Лечение барицитинибом хорошо переносилось, без серьёзных побочных эффектов. Лихорадка, показатели SpO2, PaO2/ FiO2, СРБ и результаты шкалы MEWS значительно улучшились в группе, получавшей барицитиниб, по сравнению с контрольной группой (p 1. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция по медицинскому применению Олумианта. URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=6e78e3ed51b3-415a-a79c-3b06b503555f&t= (дата обращения: 01.05.2020)
2. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol. 2017 Jul;39(5):517-528. doi:10.1007/s00281-017-0639-8
3. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ; HLH Across Speciality Collaboration, UK. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):10331034. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0
4. URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Baricitinib+COVID19&term=&cntry=&state=&city=&dist= (дата обращения: 01.05.2020)
5. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect. 2020 Apr 22. pii: S0163- 4453(20)30228-0. DOI: 10.1016/j.jinf.2020.04.017
6. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04340232 (дата обращения: 01.05.2020)
7. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04346147 (дата обращения: 01.05.2020)
8. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04320277 (дата обращения: 01.05.2020)
9. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04362943 (дата обращения: 01.05.2020)
10. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001367-88/DK (дата обращения: 01.05.2020)
11. URL: https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2020001246-18/FR (дата обращения: 01.05.2020)
12. Временные методические рекомендации Министерства здравоохранения РФ по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 6 (08.04.2020). URL: https://static-1.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/116/original/28042020_%D0%9CR_COVID-19_v6.pdf (дата обращения: 01.05.2020)
13. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, Tucker C, Oechsle O, Smith D, Richardson P. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. Lancet Infect Dis. 2020 Apr;20(4):400-402. DOI: 10.1016/S1473-3099(20)30132-8
14. Pu SY, Xiao F, Schor S, et al. Feasibility and biological rationale of repurposing sunitinib and erlotinib for dengue treatment. Antiviral Res. 2018 Jul;155:67-75. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.001
15. Bekerman E, Neveu G, Shulla A et al. Anticancer kinase inhibitors impair intracellular viral trafficking and exert broad-spectrum antiviral effects. J Clin Invest. 2017 Apr 3;127(4):1338-1352. DOI: 10.1172/JCI89857
16. UW Medicine Interim Treatment Guidelines for SARS-CoV-2 Infection/COVID-19. URL: https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx (дата обращения: 02.05.2020)
17. Yale School Of Medicine. COVID-19 Treatment Algorithm. URL: https://files-profile.medicine.yale.edu/documents/e91b4e5c-ae56-4bf1-8d5fe674b6450847 (дата обращения: 02.05.2020)
Об авторах
Отделенов Виталий Александрович – доцент кафедры клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 8357-5770
Цветов Виталий Михайлович – к. м. н., врач — клинический фармаколог. SPIN-код: 3202-7659
Сычёв Дмитрий Алексеевич – д. м. н., профессор, член-корр. РАН, ректор, зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии. SPIN-код: 4525-7556
Для цитирования:
Отделенов В.А., Цветов В.М., Сычёв Д.А. Возможность применения препарата барицитиниб у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная Клиническая Практика. 2020;(4S):11-14. https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14
For citation:
Otdelenov V.A., Tsvetov V.M., Sychev D.A. Possibility to use barycytinib in patients with COVID-19, including for treatment of «cytokine storm». Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2020;(4S):11-14. (In Russ.) https://doi.org/10.37489/2588-0519-2020-S4-11-14
НАШИ КНИГИ
Другие журналы
«Издательства ОКИ»